北京赛科药业有限责任公司张玉琨 200911

北京市药品质量受权人培训 北京赛科药业有限责任公司张玉琨 200911

北京市药品质量受权人培训内容 质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准 1 质量管理决定权的行使－工艺规程和主批生产记录的批准 2 质量管理否决权的行使－关键物料供应商的审计 3

1. 法规要求 2. 概念：验证的定义 PV的定义验证的目的 PV的验证四种类型产品/工艺生命周期验证的流程 3. 关键工艺参数的确定质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准

质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准质量管理决定权的行使－工艺验证和关键工艺参数的批准 4. 工艺验证实施 • PV的前提条件、 • PV方案的构成、 • PV的职责划分、 • 取样计划 • PV偏差的处理、 • 产品转移与工艺验证 5. 持续工艺核实 6. PV方面的薄弱点

1. 法规要求- GMP （1998年修订） • 第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 • 第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 • 第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 • 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

1.法规要求- GMP （1998年修订）附录一. 总则 • 药品生产过程的验证内容必须包括: • 空气净化系统 • 工艺用水系统 • 生产工艺及其变更 • 设备清洗 • 主要原辅材料变更 • 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： • 灭菌设备 • 药液滤过及灌封(分装)系统

1.法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 148条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 149条企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。 150条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 151条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： • 设计确认（Design Qualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合本规范要求； • 安装确认（Installation Qualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 • 运行确认（Operational Qualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准； • 性能确认（Performance Qualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。 • 工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 152条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 153条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 154条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 155条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 156条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 157条企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。 158条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。

1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿)第七章 确认与验证 159条验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 160条应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。

2.1 验证的定义 • 验证是一项证明活动，根据GMP，证明所有的规程、工艺、设备、原料、行为或系统可真正的产生预期的结果。 (FDA-GMP) • 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。(SFDA-1998修订) • 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（SFDA-GMP 200909征求意见稿）

2.2 工艺验证的定义 建立文件证据，提供高度的保证，特殊工艺生产的产品，将始终如一的满足其预定的规范与质量属性。（FDA) 工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 (SFDA-GMP200909征求意见稿)

2.3 工艺验证的目的 • 工艺是物料、设备和规程的综合体现。 • 企业应确定需要进行的确认和验证工作，证明其产品工艺是受控的，符合预期目的，能为产品的质量提供可靠的保证。 • 使药物生产符合其预期使用目的，保证产品质量、安全性和有效性。 • 是药品管理法和法规的要求，必须实施才易通过药检部门的检查。

2.4工艺验证的四种类型 前验证（Prospective Validation) 同步验证 (Concurrent Validation) 回顾性验证 (Retrospective Validation) 再验证 (Re-Validation) 工艺验证分成四种类型

2.4.1 前验证（1）Prospective Validation • 前验证是产品工艺正式投入生产前或产品放行前进行的验证行为，它是建立证据证明，使用根据工艺研发、放大生产以及重要批次的生产所确定的工艺参数的生产规程，可以（以商业生产规模）可靠地生产出符合预期质量的产品。

2.4.1 前验证（2）Prospective Validation • 需要特别强调--验证不是研发，因此，关键性工艺参数的确定或“挑战”不是验证的目的。相反，验证的目的是对于关键参数的正常工作范围的确认（此范围在之前被证明为“证明可接受的范围”），也就是说，在此范围内工艺参数的变化不影响成品的质量。

2.4.1 前验证（3）Prospective Validation • 前验证是在以下两种产品销售前进行的验证行为，新产品或在修订过的生产工艺下生产的产品，并且这些修订可能影响产品质量。前验证应该至少生产三个连续的、成功的批次。这三个批次必须符合预先设定的验证要求

2.4.2 同步验证（1） Concurrent Validation • 在常规商品批次生产的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。

2.4.2 同步验证（2） Concurrent Validation • 接受同步验证的前提（同时满足）： • 此种产品批次少。 • 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分 • 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； • 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握

2.4.2 同步验证（3） Concurrent Validation • 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。 • 为此，在同步验证的验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。 • FDA在“CPG Sec. 490.100”文件中仅支持罕见药、有效期短、放射性药品等，可采取同步验证方式，但需与由FDA联系，由其相应管理当局来评估。

2.4.3 回顾性验证（1） Retrospective Validation • 回顾性验证是对已投入使用的生产工艺、过程质量控制与质量控制数据对已销售产品的生产规程的验证。 • 通过对其积累的一定批次(至少要分析10个连续的批次—从统计的角度与FDA的角度，甚至20个批次才能接受。)的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。

2.4.3 回顾性验证（2） Retrospective Validation • 实际上，回顾性验证经常出现意外的工作或令人失望的事情。原因很简单：在过去的几年中，GMP关于文件的要求已明显增加。作为结果记录等的质量已得到不断的改进。现在看看旧文件，常常发现，所记的记录不能被解释，因为它们是不完整的或不一致的并且不能保证连续的可追踪性。回顾性验证的原则上不被采用。 • 不建议允许制剂产品实施回顾性验证。

2.4.4 再验证（1）Re-Validation • 验证状态不是静止的，不能被看作是一次性的活动 • 再验证意味着前验证的（部分）重复，是厂房、系统、设备/仪器、工艺或物料经过前验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移或发生变更以及关键工艺在规定的周期内而进行的验证。 • 再验证可分为：强制性周期再验证、改变性再验证、未有改变情形下的定期再验证。

2.4.4 再验证（2）Re-Validation • 强制性周期再验证 :如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产工艺或有关规程的变更。程控设备经过一定时间的运行。 :关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。 • 改变性再验证 • 未有改变情形下的定期再验证

实验批 研发阶段中试批改进阶段商业批验证阶段变更阶段商业批使用阶段关闭 2.5 工艺的生命周期

2.5 工艺验证生命周期（1）Process ValidationLifecycle

2.5工艺验证生命周期（2）Process Validation Lifecycle • 设计（Design)：即第一阶段：工艺设计，目标是设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品 • 确认（Conform): 即第二阶段：工艺确认（工艺验证） • 监控（Monitor):即第三阶段：持续工艺核实

2.5工艺验证生命周期（3）Process Validation Lifecycle • 通过从日常商业批生产的监控中获取数据监控关键工艺和操作参数（采取适当的统计工具） • 监控产品质量特性（例如：稳定性、质量标准符合性） • 监控员工培训，物料、设备、设施和SOP等的变更等 • 调查偏差、OOS的根本原因，实施预防纠正措施 • 其他措施

2.5工艺验证生命周期（4）Process Validation Lifecycle • 数据趋势，例如：实时、每月、季度回顾等 • 基于已有数据，评估提高监控/取样的需要，或者降低监控频次的可能 • 评估（Assess): • 评估监控数据 • 至少要每年对产品质量进行年度回顾 • 对OOS/OOT、偏差等进行汇总分析 • 评估工艺和产品的改变的影响 • 将工艺的明显偏移、变化，以及工艺的重大变更反馈到工艺设计阶段，即再研究、补充注册等过程

2.6 验证的流程－验证的阶段划分 • 设计安装准备启动持续生产体系与次级安装确认运行确认预性能年度产品审核体系的定义 (IQ) (OQ) 确认 (PQ) • 研发报告校准改变控制 • 安装确认/运行确认阶段性能确认阶段 • 培训 • 验证时间

3.关键工艺参数的确定 • 目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”，首先，通过实验室规模的批次(商业批量的1/100－1/1000），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段，进行完整的评估和确定中试批（优化批、申报批）作为工艺改进阶段（至少商业批量的10％），完成： • 确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围） • 确定最适合于进行大生产的设备和方法 • 确定关键物料供应商 • 质量标准 • 相关规程和文件接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划

3.关键工艺参数的确定 处方的选择工艺优化 1.干燥失重确认 2.润滑剂确认等 (通过书面方案) 文件工艺优化实验室实验批验证方案关键批次抽样计划验证 3个商业批量批次检验计划申报批验证报告销售的产品制备---药物研发阶段在下述情况下产品需再验证 1.引进的新工艺设备 2.主要工艺改变主要变更放大生产工艺确认工艺的选择实验室试验批商业批生产的中间研究过程

3.关键工艺参数的确定 工艺优化和放大批的研究作用： • 是连接工艺研发实验室和商业生产之间的桥梁 • 工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳定性研究，以及临床前/临床研究。 • 批量：10%商业生产批量（固体口服则或10万片(粒)，选此两个值中较大值） • 产品注册申报

3.关键工艺参数的确定 • 原料药关键工艺参数： • 配料比、 • 加料顺序、 • 料液浓度、 • 反应温度、 • PH、 • 压力、 • 搅拌速度、 • 反应时间等。

3.关键工艺参数的确定 过筛目数进料速度转速等粒径分布颗粒外形等粉碎、过筛进/出风温度产品温度雾化压力干燥时间风量等粒径分布堆密度/拍实密度干燥失重等流化床制粒、干燥、整粒 To be continued 工艺变量工艺步骤工艺参数及结果研究

Cont’d Part I 混合均匀度粒径分布堆密度/拍实密度颗粒流动性等混合速度混合时间等总混（预混）混合均匀度粒径分布堆密度/拍实密度颗粒流动性压片阶段特性（脆碎度、硬度）等混合速度混合时间润滑剂加入的时间、方法等总混（加润滑剂） To be continued 3.关键工艺参数的确定工艺参数及结果研究工艺变量工艺步骤

Cont’d Part II 外观、片重差异硬度、脆碎度片厚、水分崩解/溶出度含量、含量均匀度主压压力填料器转速产量等压片进/出风温度喷液速度喷液枪离片床距离喷液角度雾化压力等外观、硬度、含量每片增重量溶出度残留溶剂等包衣 3.关键工艺参数的确定工艺参数及结果研究工艺变量工艺步骤

4. 工艺验证实施 工艺验证的原则: • 工艺是确定的。 • 产品必须满足预设的质量标准。 • 验证调查的范围和深度是根据风险评估的。工艺是受控的，并且是可再现的。 • 符合预先确定的验收标准 • 记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的。 • 需在GMP条件下进行 • 需要在生产企业开始商业化销售之前完成

4.1工艺验证实施-前提条件（1） 1.验证总计划-确认和验证工作的关键信息以文件形式清晰说明呈现出整个验证操作、组织结构、内容与计划的综述。核心部分被列成目录与计划时间表。 2.厂房、设施确认－证明厂房、关键公用设施与辅助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩空气系统、仓库等）设计、安装、运行达到设计要求并符合GMP的规定。 3.设备确认－设计的设备和检验仪器安装及使用始终能满足预期功能。

4.1工艺验证实施-前提条件（2） 4.校正状态－关键仪器和控制设施必须在工艺验证之前经过校正并合格。 5.注册资料和研发报告(Development report) ：描述的关于工艺流程；物料、产品、中间体的质量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详细的生产规程（在PQ之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制、监控规程。）及批生产记录。为工艺验证提供技术参数来源。

4.1工艺验证实施-前提条件（3） 6.分析方法－除了药典方法或其它被认可的方法需进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。 7.清洁方法确认并验证 8.相应的支持性SOP已建立。 9.PQ-不和VP同步,应先完成 10.选择合适的验证方法－前瞻性?同步性?回顾性?还是再验证? 11.验证方案及批生产/包装记录被批准 12.人员培训

4.2工艺验证实施-方案构成要素（1） • 1.验证范围：（包括产品名称、批号） • 2.验证职责：各部门职责划分 • 3.工艺描述：工艺流程图、操作等 • 4.物料质量、产品处方清单 • 5.厂房、设施、设备确认情况、设备列表 • 6.人员培训情况 • 7.分析方法验证情况

4.2工艺验证实施-方案构成要素（2） • 8.关键工艺参数描述 • 9.验证实施安排 • 10.取样计划和样品分析方法 • 11.验证接受标准 • 12.环境监控和工艺用水监控 • 13.变更、偏差与调查 • 14.参考文件(例如：验证主计划,SOP，研发报告，放大批次报告，IQ/OQ/PQ报告)

4.3工艺验证的实施-职责划分（例） • 研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对PV进行技术支持、指导 • 制造部：编制PV方案（生产部分），实施PV • QC：编制PV方案（取样、检验部分），实施检验 • QA：审核、批准方案及报告，生产监控 • 工程部：提供洁净环境及动力能源支持 • 供应部：采购生产用物料、检验用物料

4.4工艺验证实施-取样计划（例） • 取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的样品进行 • 详细的描述， • 如:地点 (哪里?上－中－底) • 时间（什么时候?时间、频次、开始－中间－结束) • 类型(怎么取?使用什么取样工具) • 样品量（多少克?毫升?多少件?） • 样品数量（每次抽取多少个?） • 用途（含量均一度?物理特性的确定?残留水分，等） • 包装和储存 • 标签（样品序列追溯） • 所用检测方法 • 取样人

4.5工艺验证实施-偏差的处理 • 与工艺不相关因素－剔除此批，补充一批即可。 • 与工艺相关－调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。 • 如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。经过判断可不增加验证批次。

4.6工艺验证实施-产品转移与工艺验证

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