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cDNAs de isoformas de PKC

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cDNAs de isoformas de PKC

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  1. Convencionales Novel Atípica Novel cDNAs de isoformas de PKC a bovino cerebro humano cerebro, células T rata, conejo cerebro ratón cerebro, fibroblastos bI rata, conejo cerebro humano bazo bII bovino cerebro humano cerebro, bazo rata, ratón, cerebro conejo cerebro g bovino cerebro humano cerebro rata, conejo cerebro d rata cerebro ratón cerebro, células mieloides e conejo, rata cerebro ratón cerebro z rata cerebro humano células mieloides h ratón piel humano queratinocitos rata pulmón q ratón piel

  2. PKC CONVENCIONALES: • Activadas por PS en forma dependiente de Ca2+ • Unen DAG • Blanco de PMA • PKC NUEVAS: • Insensibles a Ca2+ • Activadas x DAG y PMA en presencia de PS • PKC ATIPICAS • Insensibles a Ca2+ • No responden a PMA/DAG • PRKs (PKC related kinases) • Insensibles a Ca2+, DAG o PMA • Se unen a Rho activo

  3. Dendograma basado en comparación de secuencia de familia de PKCs

  4. ESTRUCTURA DE LOS DOMINIOS DE LAS SUBFAMILIAS DE PKC

  5. DOMINIO C1 Presente en cPKCs y nPKC Dos dedos de Zn: C1a y C1b Motivo: H – X12 – C – X2- C – X13/14 – C – X2 – H – X2 – C – X7 – C Sitio de unión para DAG y PMA

  6. PROTEINAS QUE CONTIENEN DOMINIOS C1 Proteína Dedo Zn Unión a PMA Comentario DAG kinasa 2 No C1 no necesario para unión de DAG o catálisis Quimerina 1 Sí PMA estimula actividad tipo GAP contra Rac PKD 2 Sí Activada x PMA y DAG Munc-13 1 n.h. Homólogo mamífero de Unc-13; sinaptosomal Raf 1 No C1 se une a prenilo de Ras Ksr 1 n.h. Kinasa relacionada a Raf Vav 1 Sí GEF para Ras Stac 1 n.h. proteína de cerebro con SH3

  7. DOMINIO C2 Presente en otras proteínas: sinaptotagmina, rabfilina, PLs, GAPs Confiere unión a PS/Ca2+ Estructura : Sandwich b compacto: 2 x 4 hojas antiparalelas 5 Asp para unión de Ca2+ Ausente en nPKCs y aPKC, pero ~ a Vo (faltan algunos Ds) Función : interacción con otras proteínas C2A y C2B de syn.: sintaxina y clatrina AP2 RACKs (Receptor for Activated PKCs): no sustrato, sí unión lleva a membrana

  8. Conservado básico Conservado acídico Conservado hidrofóbico DOMINIO HR1 3 repeticiones de 55 aa Une Rho?

  9. PMA Unión de nucleótido Zn Zn Unión de S Aspx5 conservados Dominios C3+C4 catalítico Dominio C1  Dominio C2 (sinaptotagmina)

  10. ESTRUCTURA PRIMARIA DE LAS FAMILIAS DE PKC

  11. pseudoS 2 transPi 4 autoPi 3 autoPi MODELO DE REGULACION DE cPKC 1

  12. Regulación mediada por PKC

  13. LIGANDO RECEPTOR TRANSMISOR (e.g.Proteinas G) EFECTOR SEGUNDO MENSAJERO BLANCO 1 BLANCO 2 BLANCO 3 EXPRESION DE GENES LIGANDO (hormonas, etc) RECEPTOR (hormona, factores de crec. citokinas) (Ad.ciclasa, PLs, PI3Ks, otros) cAMP, DAG,Ca PIP3, otros PKA, PKB, PKC Raf,MAPK, S6K CREB, myc, fos, jun, NF-kB