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Implicancia fisiológica de los genes inducidos por la hipoxia y de algunas modificaciones metabólicas. Eritropoyetina. En humanos : Concentración Epo plasmática: Nativos de nivel del mar

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Presentation Transcript
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Implicancia fisiológica de los genes inducidos por la hipoxia y de algunas modificaciones metabólicas

eritropoyetina
Eritropoyetina
  • En humanos:
  • Concentración Epo plasmática:
    • Nativos de nivel del mar
    • Nativos de altura (Cerro de Pasco, Perú, 4350 msnm) con eritrocitosis normal (EN) y con eritrocitosis excesiva (EE).
    • Concentración de Epo en nativos de altura elevada solo 10mU/mL en comparación a los nativos de nivel del mar
    • Concentración de Epo entre los sujetos EN y EE no era diferente.
    • Diferencia entre el grupo de nivel del mar y el grupo de altura seria consecuencia del estímulo hipóxico
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La concentración de Epo plasmática en nativos de altura residentes en La Paz, Bolivia (3700 msnm) no es diferente de la de los residentes de nivel del mar
  • Efectos de la hipoxia son fuertemente acentuados a partir de los 4000 msnm o una PaO2 entre 60 y 50 Torr.
  • Por lo tanto, los valores de Epo presentes en ambas poblaciones de altura serian suficientes para mantener los respectivos valores de Hcto y Hb para la altura de residencia.
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Valores ligeramente mayores de Epo en los nativos andinos en Cerro de Pasco  señal que el estimulo hipóxico se encuentra presente y actuando sobre el HRE de Epo con un patrón de regulación mas fino que el observado durante la exposición aguda a la hipoxia.
  • Estímulo hipóxico atenuado a nivel tisular
  • Menor estimulo hipóxico a nivel tisular, consecuencia de modificaciones que favorecen moderadamente la oxigenación a este nivel, los niveles de HIF-1 en los nativos andinos se encontrarían en un estado estable.
  • Esto resultaría en un estado estable en la concentración de Epo que se mantiene ligeramente superior a la de residentes de nivel del mar pero mucho menor que la observada durante la exposición aguda a la hipoxia de estos últimos
metabolismo y transporte de glucosa cerebral
Metabolismo y transporte de glucosa cerebral
  • Modelos animales en hipoxia crónica (ratas; 21 días a 380 Torr)
  • Modificaciones metabólicas señaladas en corteza cerebral:
  • Incremento en la densidad capilar (70%) y en la densidad de GLUT-1 (30% por unidad capilar)
  • Incremento en la capacidad máxima de transporte (Tmax)
  • Incremento del transporte unidireccional de glucosa a través de la barrera hematoencefálica,
  • Mayor fracción de extracción.
  • Incremento en los niveles de glucosa cerebral (150%)
  • Incremento global en la tasa metabólica cerebral regional de glucosa (CMRglc; 10-40%) y en los niveles de lactato (250%)
  • Disminución de los niveles de glicógeno (75%)
  • Incremento en el flujo glicolítico tendría como función compensar el pH tisular en condiciones de una ligera alcalosis respiratoria y no estaría relacionado a una compensación energética.
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Entre los estudios en humanos:
  • Estudios comparativos de metabolismo de glucosa cerebral mediante PET utilizando [F18]2-deoxi-2-fluoro-D-glucosa (FDG)

Humanos:

  • Nativos Andinos (“Quechuas”)
  • Nativos de los Himalayas (“Sherpas”)
  • Nativos de nivel del mar
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Nativos Andinos (“Quechuas”)
  • Lugar de residencia: 3700-4900msnm
  • Lugar de estudio: Wisconsin, USA
  • CMRglc en 26 regiones cerebrales
  • 2 fases de estudio:
    • Estado “aclimatado”: 44-73 hrs luego de abandonar su lugar de residencia (Hct: 52.5, Hb: 18.5 g/dL)
    • Estado “desaclimatado”: 3 semanas después (Hct: 46.2%, Hb: 16.5 g/dL)
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CMRglc se encontraba marcadamente reducida en la mayoría de las regiones analizadas en comparación con controles de nivel del mar
  • Las regiones con diferencias mas pronunciadas (menor CMRglc): la corteza frontal y la circunvolución angular
  • Las menos pronunciadas fueron aquellas asociadas a estructuras mas primitivas tales como el cerebelo y la corteza sensorial (p. ej. corteza occipital y temporal),
  • Puede existir un componente funcional en el cual las regiones involucradas en funciones básicas son menos afectadas que las clásicamente asociadas a funciones corticales superiores
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Relativo hipometabolismo cerebral (mejor acople entre aporte y demanda energética?)
  • Luego de 3 semanas:
  • Ligera disminución en todas las regiones estudiadas
  • Podría indicar que similares modificaciones a las observadas en los estudios realizados en ratas
  • Desaclimatación conlleva a una reversión gradual de dichas capacidades
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Nativos de los Himalayas (“Sherpas”)
  • Lugar de residencia: 3500msnm, Nepal
  • Lugar de estudio: Wisconsin, USA
  • CMRglc en 26 regiones cerebrales
  • 2 fases de estudio:
    • Estado “aclimatado”: 44-73 hrs luego de abandonar su lugar de residencia (Hct: 42.8%, Hb: 14.6 g/dL)
    • Estado “desaclimatado”: 3 semanas después (Hct: 37.9%, Hb: 13.2 g/dL)
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No se encontraron diferencias entre “Sherpas” y los controles de nivel del mar
  • Diferencia marcada entre “Quechuas” y “Sherpas”
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[Glucosa] similar en altura y a nivel del mar  menor masa de glucosa debido a contracción plasmática
  • En casos extremos de eritrocitosis excesiva (“Enfermedad de Monge” o mal de Montana Crónico) el “pool” de glucosa podría mantener 1 kg de SNC solo por 10-15 min!