급성백혈병의 항암치료

1. 급성백혈병의 항암치료 동아대학교병원 내과 김효진

2. 급성백혈병의 빈도 • 급성골수구성백혈병(AML) > 급성림프구성백혈병(ALL) : 약 2 배 • 성인 : 소아 = 3 : 1 • 성인 : AML 80%, ALL 20% • 소아 : ALL 80%, AML 20% • 급성골수구성백혈병은 나이가 들수록 증가한다.

3. 급성백혈병의 발병원인 • 1. 유전성 소인 • 2. 바이러스 • 3. 방사선 조사 • 4. 화학약품과 그 밖의 직업성 노출 • 5. 항암제 등 치료약제

4. 급성백혈병의 임상소견 • 조혈계에서 발생된 악성세포들에 의해 골수, 혈액, 다른 조직을 침범함으로써 정상 조혈세포의 기능이 없어지는 것을 특징으로 하는 질환 • 적혈구 이상 – 빈혈로 인한 증상 • 백혈구 이상 – 면역능의 감소(감염) • 혈소판 이상 – 지혈능의 감소(출혈)

5. 급성백혈병의 진단 • 형태학적 검사 (세포화학적 검사) • 면역표현형 검사 • 세포유전학적 검사 (염색체 검사) • 분자유전학적 검사 급성백혈병이 맞는지, 급성골수구 성인지, 급성림프구성인지, 어떤 형 인지, 예후 인자는 무엇인지 등을 검사

6. 급성골수구성백혈병의 치료

7. 급성골수구성백혈병의 치료 • 관해유도요법 • 관해유도 후 공고요법 혹은 강화요법(관해 후 치료) • 고용량 사이타라빈(cytarabine) 요법 • 조혈모세포이식 (동종, 자가) • 재발성 및 불응성인 경우의 치료

8. 효과적인 항암제의 종류 • 사이타라빈(Cytarabine) • 아이다루비신(Idarubicin) • 다우노루비신(Daunorubicin) • 에토포사이드(Etoposide;VP-16) • 마이토산트론(Mitoxantrone) • 암사크라인(Amsacrine) • 플루다라빈(Fludarabine) • 티오구아닌(6-Thioguanine)

9. 관해유도 요법(I) • “7 + 3” 요법 • 사이타라빈 7일 + 다우노루비신 혹은 아이다루비신 3일 (± 에토포사이드) • 완전관해율 : 50%-80% • 몇몇 연구에서 아이다루비신이 조금 더 효과적이라는 보고가 있다.

10. 관해유도 요법(II) • 연구결과에서 고용량 사이타라빈을 관해유도시 사용한다고 해도 완전관해율을 증가시키지는 못했다. • 에토포사이드의 추가는 완전관해율을 증가시키지는 못하고 독성은 증가하나, 전체생존율을 증가시킨다는 보고도 있다. • 나이가 젊고, 나쁜 예후인자를 가진 경우는 관해유도시 고용량 사이타라빈이 도움이 될 수 있다.

11. 공고요법(I) • 완전관해 유도 후 공고요법을 하지 않으면 거의 대부분이 재발한다. • 관해유도 요법에 사용된 항암제 양 정도로는 생존율의 증가를 기대할 수 없다. • 급성골수구성백혈병에 있어 유지요법은 생존율의 증가가 없어 시행하지 않는다. • 중등도 이상 혹은 고용량 사이타라빈 치료나, 고용량 항암화학요법 후 조혈모세포이식

12. 공고요법(II) • 완전관해 후 환자의 나이, 전신 조건, 진단 당시의 예후 인자, 조혈모세포이식의 공여자 존재 여부에 따라 공고요법의 방법이 결정된다. • 외국의 경우 만 60세 미만인 경우 3회-4회 고용량 사이타라빈 요법을 시행한다.

13. 예후 인자(I) • 진단 시의 나이 • 활동도 • 동반된 질환의 유무 • 선행하는 혈액학적 질환 유무 • 진단 전 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증이 1개월 이상인지의 유무 • 선행된 암 치료를 위해 항암제를 사용한 적이 있는 지 유무

14. 예후 인자(II) • 진단 시 백혈구의 수 • 골수 외 백혈병세포의 암 형성 유무 • 진단 시 염색체 결과 • 예후가 좋은 경우 : t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) • 예후가 중등도인 경우 : 정상 염색체 • 예후가 나쁜 경우 : 복잡성 핵형, inv(3), -7

15. 예후 인자(III) • 치료를 시작한 후에는 완전관해에 도달되는지 유무가 가장 중요하다. • 완전관해유도를 위해 2번 이상의 항암요법이 시행된 경우 예후가 불량하다. • 치료 후 백혈병세포가 늦게 감소하는 경우 예후가 불량하다.

16. 노인(60세 이상)에서 예후가 나쁜 이유 • 이차성 백혈병이 더 흔하다. • 전신 조건이 좋지 못하다. • 좋지 않은 염색체 이상이 흔하다. • 항암제에 대한 약제 내성의 빈도가 높다. • 치료연관독성이 높게 나타난다.

17. 항암치료의 실제 관해유도 요법 (“7+3”요법) 완전관해 성공 완전관해 실패

18. 완전관해 성공 표준(중간) 위험군 고위험군 저위험군 1. 3-4회의 고용량 사이타라빈 요법 2. 1회의 고용량 사이타라빈 요법 후 자가조혈모세포이식 1. 조직적합항원이 맞는 공여자가 있는 경우는 조혈모세포이식 시행 2. 공여자가 없는 경우는 3-4회의 고용량 사이타라빈 요법 혹은 고용량 사이타라빈 요법 후 자가조혈모세포이식 1. 조직적합항원이 맞는 공여자가 있는 경우는 조혈모세포이식 시행 2. 공여자가 없는 경우는 3-4회의 고용량 사이타라빈 요법 혹은 고용량 사이타라빈 요법 후 자가조혈모세포이식 3. 연구 중인 실험적 방법

19. 항암치료의 실제(60세 이상) • 전신 조건이 좋고, 활동도가 좋은 경우는 표준 관해유도 요법을 시행할 수 있다. • 저용량 항암화학요법 • 보존적 치료 만 시행하는 경우 • 현재까지 뚜렷이 효과적인 치료 방법이 없다.

20. 불응성이거나 재발된 경우의 치료 • 급성골수구성백혈병 환자의 10%-20%는 완전관해에 이르지 못하는 불응성이다. • 아직 뚜렷이 효과적인 구제요법은 없다. • 완전관해 후 1년 이상이 경과한 후 재발된 경우는 표준요법을 다시 사용할 수 있다. • 1년이 경과하여 재발한 경우 재관해율은 30%-50% 정도이다.

21. 불응성이거나 재발된 경우의 치료 • 고용량 사이타라빈을 근간으로 하는 치료 • 조혈모세포이식 • 보존적 치료

22. 급성 백혈병 환자에서의 합병증 • 관해유도요법 후에는 필연적으로 심한 백혈구 감소증과 혈소판 감소증이 동반되어 감염과 출혈이 발생 • 범발성 혈관내 응고증이 발생 –중증의 출혈 • 백혈구수가 높은 환자에서는 백혈구 정체증과 급성종양용해 증후군 나타남

23. 급성전골수구성 백혈병

24. 관해유도 • t(15;17)이 대다수에서 양성이며, 분자생물학적인 지표인 PML-RARα가 특징이다. • ATRA(Vesanoid™)가 전골수구성세포를 정상 세포로 분화시킨다. • ATRA + 안스라사이클린 계 항암제(아이다루비신 혹은 다우노루비신) 혹은 ATRA +“7+3” 요법이 표준치료이다. • 관해율 85%-95%

25. 공고요법 • 2회-3회 안스라사이클린계 항암제 단독으로 시행 • 공고요법 후 분자생물학적 지표의 양성율을 10% 정도까지 떨어뜨릴 수 있다. 공고요법 후 검사에서 반드시 음성이어야 하며, 그렇지 못한 경우 수개월 내에 재발한다.

26. 유지요법 • 다른 급성골수구성백혈병과는 다르게 유지요법이 생존율에 도움이 된다. • ATRA ± 6-멀캅토퓨린+메토트렉세이트

27. 재발하거나 미세잔존병이 있는 경우의 치료 • ATO(arsenic trioxide; 비소;Trisenox™) • 비소를 사용한 재관해율 85% • 분자생물학적인 지표가 음성인 경우 고용량 항암치료 후 자가이식 • 동종 조혈모세포 이식

28. 성인 급성 골수성 백혈병에 대한 화학 요법-Cytosine Arabinoside, Daunorubicin, 6-Thioguanine(TAD) 3제 관해 유도 요법 및 유지 요법의 치료 효과- 서울대학교 의과대학 내과학교실 윤성수, 김효진, 이순남, 허대석, 박선양, 김노경, 이문호 대한내과학회잡지 : 제 33권 제 1호 1987

29. 급성 골수성 백혈병에서 Ara-C + Daunorubicin 2제복합화학요법의 치료효과 동아대학교병원 내과 문창훈, 김성현, 박형렬, 조정환, 권혁찬, 김재석, 김효진 대한암학회지 Vol. 30, No. 4, 1998

30. 금성 골수성 백혈병에서의 염색체 이상에 따른 치료 효과 동아대학교 의과대학 내과학교실1, 임상병리학교실2 김재석1, 한진영2, 김효진1 대한혈액학회지 제 33권 제 1호 1998

31. 성인 급성 림프구성 백혈병에서의 염색체 변이에 따른 치료결과 동아대학교 의과대학 내과학교실1, 임상병리학교실2 김효진1, 권혁찬1, 이기현1, 김재석1, 한진영2 대한혈액학회지 제 35권 제 3,4 호 2000년

32. 급성골수성백혈병 M2아형에서의 염색체변이에 따른 치료결과 동아대학교 의과대학 내과학교실1, 임상병리학교실2 권혁찬1, 손승현1, 김성현1, 김성근1, 서봉근1, 김재석1, 한진영2, 김효진1 대한혈액학회지 제 36권 제 3호 2001년

33. AML in SNUH (1982-1985) 130명 조기사망 18명 항암치료대상 112명 항암치료 거부 54명 항암치료 58명 다른 약제사용 10명 TAD 48명 완전관해 26명(54%)

34. AML in DAUH 37명 조기사망 7명 완전관해 23명 (62.2%)

35. Allogeneic BMT in DAUH AML : 17명 ALL : 4명 ALL AML (months)

36. 급성림프구성백혈병

37. 급성림프구성백혈병 • 소아에서는 약 2/3, 성인에서는 약 1/3 정도의 환자가 완치될 수 있다. • 관해유도요법 • 공고요법 혹은 강화요법 • 유지요법 • 중추신경계 예방요법

38. 관해유도 • 효과적인 약제는 프레드니손 혹은 스테로이드계 약제, 빈크리스틴, 안스라사이클린계 약제를 근간으로 엘아스파라기나제, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 멀캅토퓨린 등이며 조합하여 사용한다. • 관해율 80%-85%

39. 공고요법 혹은 강화요법 • 약제내성을 방지하고, 잔존하는 백혈병세포를 줄이기 위해 교차내성이 없는 약제를 조합하여 약 6개월 간 번갈아 사용한다. • 현재까지의 보고로는 동종 조혈모세포 이식은 재발의 확률이 높은 고위험군에서 특히 효과적이다. • 고위험군은 고령, 진단 당시 높은 백혈구수, t(9;22), t(4;11), 치료 시작 4주 후에도 관해실패 등 이다.

40. 유지요법 • 연구결과에서 유지요법을 시행하는 것이 생존율이 좋다. • 6-멀캅토퓨린을 매일, 메토트렉세이트를 주당 1회 혹은 2주당 1회 투약한다. • 2년-3년 간 유지한다.

41. 중추신경계 예방요법 • 성인 급성림프구성 환자의 약 1/3 에서 재발 시 중추신경계를 침범한다. • 척수강 내 항암약물 주입 • 방사선 치료 • 관해유도 시 중추신경계 투과율이 좋은 항암제를 쓰면서, 동시에 척수강 내 항암약물을 주입함으로써 방사선 치료를 생략할 수 있다.