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十年临床研究总结 合理使用智慧结晶 —— 解读苯磺酸左旋氨氯地平 临床应用专家共识

十年临床研究总结 合理使用智慧结晶 —— 解读苯磺酸左旋氨氯地平 临床应用专家共识. 共识内容. 共识背景. 药理学特性（略）. 专家共识. 临床疗效. 靶器官保护. 安全性与耐受性. 共识背景. CCB 是一类基础的重要的降压药物 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平. 抗高血压治疗的发展. 有效 但是耐受性差. 同样有效但是 耐受稍好. 同样有效 但是耐受更好. 针对收缩压 更有效. 1990s. 2001. 2006. 1970s. 1980s. 1960s. 1950.

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十年临床研究总结 合理使用智慧结晶 —— 解读苯磺酸左旋氨氯地平 临床应用专家共识

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Presentation Transcript

  1. 十年临床研究总结 合理使用智慧结晶 ——解读苯磺酸左旋氨氯地平 临床应用专家共识

  2. 共识内容 共识背景 药理学特性（略） 专家共识 临床疗效 靶器官保护 安全性与耐受性

  3. 共识背景 • CCB是一类基础的重要的降压药物 • 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 • 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

  4. 抗高血压治疗的发展 有效 但是耐受性差 同样有效但是 耐受稍好 同样有效 但是耐受更好 针对收缩压 更有效 1990s 2001 2006 1970s 1980s 1960s 1950 1940s 1957 ARBs ACE抑制剂 a-受体阻滞剂 直接 血管扩张剂 肾素抑制剂 ETa 阻断剂 VPIs 其他 外周性 交感神经抑制剂 短效二氢 吡啶类CCB 噻嗪类利尿剂 中枢性a2激动 神经元 阻断剂 藜芦碱 非二氢吡啶类CCB 长效二氢吡啶类CCB

  5. β受体 阻滞剂 ACEI 利尿剂 CCB SBP mmHg 5 NS 10 15 NS P<0.005 CCB:降压幅度最大，最为基础的降压药物 Am J Hypentens 2001,14:241.

  6. 钙拮抗剂治疗高血压的长处 • 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 • 高钠摄入不影响降压疗效 • 非甾体抗炎药不干扰降压作用 • 在嗜酒的患者有显著降压作用 • 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 • 抗动脉粥样硬化作用

  7. 共识背景 • CCB是一类基础的重要的降压药物 • 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 • 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

  8. 钙通道阻滞剂的分类 第一代： 传统CCB （多次给药） 维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平 第二代： 改良释放（每日一次／两次） 维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER 尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR 第三代： 自身长效 1.长血浆 半衰期 2.长组织／膜 半衰期 氨氯地平 拉西地平 乐卡地平 Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97

  9. 非洛地平 氨氯地平 硝苯地平 中国CCB的份额比较 ims chpa 2007q2 mat

  10. 氨氯地平临床研究和循证证据最丰富的CCB PUBMED索引 ESH/ESC高血压指南 ESH/ESC高血压指南 2529 指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究高达40处 40处 文献数量 11处 8处 238 136 氨氯地平研究 硝苯地平 控释片研究 非洛地平 缓释片研究 * * 氨氯地平 硝苯地平 控释片 非洛地平 缓释片 * *检索关键词：分别用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日

  11. Reductions in systolic BP* SBP SBP SBP 0 -10 Reductions in systolic BP (mm Hg) -17.5 -20 中青年 -23.9 -24.3 在>60岁的老年人 在黑人 -30 氨氯地平对不同人群收缩期高血压的降低作用 轻、中度高血压 SBP SBP -5 -15 Mean Change in sitting SBP -25 -24 P<0.001 baseline -33 -35 HCTZ (n=98) 氨氯地平(n=86)

  12. 0 -10 -20 -30 -40 氨氯地平与ACEI及ARB比较 老年高血压 氨氯地平与氯沙坦比较 Systolic BP Systolic BP SBP SBP SBP 0 -10 -13 Reduction in systolic BP (mm Hg) Reduction in systolic BP (mm Hg) P=0.001 -19 -16 -20 氯沙坦(n=93) ACEI 氨氯地平(n=97) -19 ARB P=NS -27 P=0.008 -30 氨氯地平

  13. VS.安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) 14% 16% 18% P=0.032 P=0.038 P=0.002 P=0.004 荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245) 脑卒中发生危险降低(%) 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 40% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) Hypertension荟萃分析： 降低 脑卒中，氨氯地平显著优于其他降压药物 氨氯地平是在大剂量(10mg)、长期治疗中 实现了终点的下降及器官保护作用 Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

  14. 单药治疗

  15. 氨氯地平：剂量依赖性不良反应增加 At Week 8 At Week 12 16 16 14.3 14 14 12 12 10 10 Edema-dependent AE (%) 8 8 6 6 3.6 4 4 2 2 0 0 Amlodipine5 mg(n=84) Amlo 5 mg + additional amlo 5 mg (n=28) After 8 weeks of therapy, amlodipine 5 mg added to initial therapy in patients not at goal (sitting diastolic BP >95 mmHg) Corea et al. Clin Pharmacol Ther 1996;60:341–6

  16. * 20 =P< 0.001 乐卡地平 氨氯地平 拉西地平 15 * 10 20 * P < 0.05 16 5 (n=420) 乐卡地平 * P < 0.001 12 % (n=200) 氨氯地平 8 (n=208) 拉西地平 0 4 基线水平 4 周 8 周 12 周 0 不良反应 水肿 无效

  17. 钙拮抗剂的分类 Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph

  18. 共识背景 • CCB是一类基础的重要的降压药物 • 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 • 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

  19. 氨氯地平的有效成分 ---- 左旋氨氯地平 • 氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍 • 2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平相比，具有相同的降压疗效，同时副作用减少 • 苯磺酸左旋氨氯地平是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物

  20. 临床所关注的问题 氨氯地平及左旋氨氯地平是一类降压药， 氨氯地平(5mg)去掉右旋后，成为左旋氨氯地平(2.5mg)，那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？

  21. 共识内容 共识背景 药理学特性（略） 专家共识 临床疗效 靶器官保护 安全性与耐受性

  22. 研究方案 n=50 络活喜5mg+ 左旋氨氯地平 模拟片2.5mg 坐位DBP≥ 90mmHg， 剂量加倍 2周后 4周后 安慰剂 洗脱 测试 基线 4周后 统计 数据 坐位DBP< 90mmHg， 剂量不变 左旋氨氯地平 2.5mg+络活 喜模拟片5mg n=55 左旋氨氯地平降压特点——高效 Sung A K. Clinical Therapeutics 2008;5(30):845-857

  23. P>0.05 坐位SBP变化 坐位DBP变化 P>0.05 P>0.05 左旋氨氯地平降压特点——高效 左旋氨氯地平与络活喜降压效果相当 Sung A K. Clinical Therapeutics. 2008;5(30):845-857

  24. 目的：Meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性目的：Meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性 • 对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。 左旋氨氯地平降压特点——高效 施慧达有效性的Meta分析 易洪刚, 等. 中国循证医学杂志 2008, 8(7): 543-550

  25. ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 有利于对照组 有利于施慧达 左旋氨氯地平降压特点——高效 结果 有利于施慧达 ◆ • 施慧达组有效例数765人，有效率为87.27％；对照组有效例数共有718人，有效率为82.73% • 施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义(P=0.01) 中国循证医学杂志. 2008, 8(7): 543-550

  26. SI= H / SD = 3.7 H =8.6 （24h血压变化均值） SD = 2.3 （24h血压变化的离散程度） 左旋氨氯地平降压特点——平稳 降压平稳性指标－平滑指数 (SI) BP (mm Hg) 给药后时间 • 平滑指数(SI)的定义：降压药物治疗后24小时，每小时血压下降的均值（ΔH）与其标准差（SD）的比值。（SD：每小时降压幅度与ΔH差值的均值） Parat, et al. J Hypertension 1998

  27. 左旋氨氯地平降压特点——平稳 不同降压药平滑指数比较 • 荟萃分析: (N=1500例) Boehringer Ingelheim Data on file

  28. 左旋氨氯地平降压特点——长效 左旋氨氯地平药代曲线 半衰期49.6h ● 49.6 • 氨氯地平半衰期长，能持久发挥降压作用 Chirality. 1994;6:531-536

  29. 谷峰比值(T/P)=降压药疗效最小时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或小数表示。谷峰比值(T/P)=降压药疗效最小时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或小数表示。 • T/P可以反映降压药的长效性。 • FDA和国家药品食品监督管理局规定：T/P大于50%的降压药物方可称为长效降压药。 左旋氨氯地平降压特点——长效 降压长效性指标－T/P比值

  30. 左旋氨氯地平降压特点——长效 T/P比值计算 安慰剂 降压药 ΔBP谷值 ΔBP峰值 给药 下一次给药 • T/P=（ΔBP谷值）/（ΔBP峰值），长效降压药ΔBP谷值与ΔBP峰值相差较小，下次给药时还有较好降压效果

  31. 左旋氨氯地平降压特点——长效 氨氯地平T/P值明显优于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片 氨氯地平 硝苯地平控释片 非洛地平缓释片 T/P比值 DBP SBP DBP SBP DBP SBP Can J. Cardiol 1998;14(5):682-688

  32. 85% 100 83% 80 60 T / P % 40 20 DBP 左旋氨氯地平降压特点——长效 左旋氨氯地平（施慧达）的谷/峰（T/P）值 SBP

  33. 左旋氨氯地平降压特点——长效 漏服后患者血压变化 • 施慧达漏服24h、48h后还能维持良好的降压效果 胡大一. 中国医刊 2002;5(37):46~47

  34. 左旋氨氯地平的降压疗效 左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究 北京大学人民医院 胡大一( PI )

  35. 研究设计(随机、双盲、平行研究) Two groups 施慧达2.5mg/d,4week I组 N＝110 To target BP 48h ABPM 1#/d, 4week Placebo 2week 217 pts 1 2 3 Drug holiday randomization Not to target BP II组 N＝107 24h ABPM 72h ABPM 2#/d,4week 洛活喜5mg/d,4week 部分病人在随机前、治疗期末和2天的药物漏服期进行24小时ABP监测

  36. 两组治疗后SBP和DBP的降压幅度 *：与基线相比，P<0.001 SBP DBP 0 -2 -4 -6 -8 左旋氨氯地平 -10 氨氯地平 -12 -14 * p>0.05 -16 -18 p>0.05

  37. 氨氯地平与左旋氨氯地平8周末ABPM 氨氯地平(络活喜) 左旋氨氯地平(施慧达) 络活喜和施慧达 治疗有夜间血压增高的轻、中度高血压患者疗效一致

  38. 目的：Meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性目的：Meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性 • 对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。 左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析 施慧达有效性的Meta分析 易洪刚, 等. 中国循证医学杂志 2008, 8(7): 543-550

  39. ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 有利于对照组 有利于施慧达 左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析 结果表明： 左旋氨氯地平的降压幅度和有效率 至少等同于其他常用降压药物 结果 有利于施慧达 ◆ • 施慧达组有效例数765人，有效率为87.27％；对照组有效例数共有718人，有效率为82.73% • 施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义(P=0.01) 中国循证医学杂志. 2008, 8(7): 543-550

  40. 临床疗效 由于专利保护方面的原因，左旋氨氯地平 的研究主要集中在中国、韩国以及印度在内的亚洲国家 国内外大量临床研究及实践证实： 左旋氨氯地平(2.5 mg/d)与氨氯地平(5 mg/d) 具有相同的降压作用 临床关注降压质量的同时也关注： 左旋氨氯地平 是否具有氨氯地平的内皮保护和抗动脉硬化效果？

  41. 共识内容 共识背景 药理学特性（略） 专家共识 临床疗效 靶器官保护 安全性与耐受性

  42. CCB具有较好的内皮保护机制 • 增加EDRF释放 • 阻止ET介导的异常血管收缩 • 减少内皮细胞粘附分子的表达 • 降低缺血后内皮细胞的通透性

  43. PREVENT: 颈动脉内膜中层厚度(IMT) P=0.007 内膜中层厚度变化(mm)  0.033  0.013 安慰剂 苯磺酸氨氯地平 Pitt et al. Circulation 2000;102:1503-10

  44. CAMELOT/NORMALISE:阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展CAMELOT/NORMALISE:阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展 所有随机入组患者 N=274 基线血压>平均值患者 N=136 P<0.01 P=0.02 P<0.001 粥样斑块体积百分比的改变 (%) P=0.08 P=0.20 P=0.31 P=0.76 苯磺酸 氨氯地平 (n=91) 苯磺酸 氨氯地平(n=47) 安慰剂(n=95) 安慰剂 (n=49) 依那普利(n=40) 依那普利(n=88) Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.

  45. 去掉右旋体的左旋氨氯地平 是否具有更低的不良反应发生率？

  46. 共识内容 共识背景 药理学特性（略） 专家共识 临床疗效 靶器官保护 安全性与耐受性

  47. P<0.05,n=110 左旋氨氯地平与氨氯地平 相比不良事件发生率更低 胡大一, 等. 中国医刊 2002,37(5):46-47

  48. 左旋氨氯地平与氨氯地平 相比不良事件发生率更低 4.00 3.7 左旋氨氯地平 氨氯地平 3.50 3.00 2.50 1.9 1.9 患者 % 1.8 1.8 1.8 2.00 1.50 0.9 0.9 0.7 1.00 0.50 0.1 0.1 0.1 0 头晕 头痛 心悸 胃部不适 踝部水肿 面部潮红

  49. 安全性与耐受性 左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降压活性， 服药剂量减少50％，理论上可以降低不良反应发生率 近年来国内外所完成的多项研究证实， 左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性 因外周水肿不能耐受氨氯地平治疗的患者， 改用左旋氨氯地平后多数患者水肿消失

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