第二章、口服药物的吸收

1. 第二章、口服药物的吸收 金 涌

2. 第一节、药物的胃肠道吸收 • 吸收：药物从给药部位向血液循环系统转运的过程。 • 药物   吸收 疗效 生物膜 血液循环 • 胃、小肠、大肠、直肠、皮肤、眼、鼻、、、

3. 一、生物膜的结构与性质 • 膜转运（membrane transport） • ------吸收、分布、排泄 （一）生物膜结构 • 细胞膜的组成： • 磷脂质、蛋白质、糖 • 细胞膜的结构： • （见P11图2-1）

4. 一、生物膜的结构与性质 （二）生物膜性质 • 膜的流动性 • 膜结构的不对称性 • 膜结构的半透明性

5. 一、生物膜的结构与性质 （三）膜转运途径 • 细胞通道转运 • 细胞旁路通道转运

6. 二、药物转运机制 • 转运机制： 1、被动转运：单纯扩散 膜孔转运 2、载体媒介转运：促进扩散 主动转运 3、膜动转运：胞饮作用 吞噬作用

7. （一）被动扩散 • passive transport： • 单纯扩散： • 高浓度 生物膜  低浓度 • 服从Fick方程

8. （一）被动扩散 • 单纯扩散： • 适用于大部分药物， • 脂溶性高，解离度小(弱酸弱碱、细胞通道)， • 小分子、电荷*(膜孔转运)的药物易吸收。

9. （一）被动扩散 • 1、顺浓度梯度 • 2、不耗能 • 3、无饱和现象 • 4、无竞争现象 5、不受代谢抑制剂的影响

10. （二）主动扩散 • active transport： • 低浓度 生物膜 高浓度 （载体、酶系统） • 人体重要的物质转运方式 （K、Na、葡萄糖、氨基酸…） • 结构类似的药物 （载体认错，头孢类药物—二肽转运系统，），

11. 1、逆浓度梯度 2、耗能 3、饱和现象 4、竞争现象 5、受代谢抑制剂的影响（二硝基苯酚...） 6、结构特异性 7、部位特异性 （二）主动扩散

12. （三）促进扩散 • facilitated diffusion • 高浓度 生物膜 低浓度 （载体） • 膜转运速度 单纯扩散 • 氨基酸、单糖和某些高极性的药物

13. 1、顺浓度梯度 2、不耗能 3、饱和现象 4、竞争现象 5、受代谢抑制剂的影响 6、结构特异性 7、部位特异性 （三）促进扩散

14. （四）、胞饮作用 • pinocytosis • 蛋白质、脂肪颗粒等高分子物质

15. 第二节、影响药物吸收的生理因素 • 一、胃肠液的成分和性质 • 口服给药的使用最多， • 口服药物的吸收通过胃肠道， • 胃肠道：胃、小肠、大肠。

16. 一、胃肠液的成分和性质 • （一）胃： • 胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， • pH 低（1）， • 面积小， • 药物崩解、分散、溶解、少量吸收

17. 一、胃肠液的成分和性质 • （二）小肠 • 面积非常大：200平方米 皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛 • pH：5 - 7 • 药物吸收的主要部位

18. 一、胃肠液的成分和性质 • （三）大肠 • 面积小，吸收差， • pH = 8.3~8.4 • （直肠给药、结肠定位给药）。

19. 一、胃肠液的成分和性质 • 胃： pH = 1.0， 有利于弱酸性药物 • 小肠：pH = 5~7， 有利于弱碱性药物+ • 大肠：pH = 8.3~8.4 • pH影响药物稳定性（PG，红霉素、、）

20. 一、胃肠液的成分和性质 • 胃肠道为类脂膜： 脂溶性高、分子型的药物易吸收， • 胃肠道的pH 受食物、疾病、药物影响， • 胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白 影响吸收，增加、降低、破坏药物。

21. 二、胃排空 • 胃排空： 胃内容物从幽门部排至小肠上部。 • 胃排空  小肠  吸收速度 主要吸收部位

22. 胃排空速率：快 药物进入小肠快 药物吸收快， 疗效快（止痛药） 胃排空速率：慢 弱酸性药物吸收 主动转运药物吸收 酸性不稳定药物降解 二、胃排空

23. 二、胃排空 • 影响胃排空的因素： • 见P19表 2-3

24. 三、循环系统转运 • 循环途径（血、淋巴）、血流量 ------药物的吸收、分布、代谢， • 血流 ，吸收， • 血药浓度  浓度梯度 • 酶的供给（主动转运）

25. 三、循环系统转运 • 首过效应（首过代谢，first pass effect） • 胃肠道   肝门静脉 体循环 （酶,细菌） （肝代谢）脱乙酰化、硫酸化物、、 药物在吸收过程和吸收后 进入肝转运至体循环过程中， 药物被降解或失活的现象。

26. 三、循环系统转运 • 首过效应   药物代谢  血药浓度  药物疗效

27. 三、循环系统转运 • 淋巴吸收： • 流速慢： = 1/500 ~ 1/200 血液， 吸收差， • 大分子药物易进入，被吸收， • 无首过效应， • 靶向、癌。

28. 四、消化道运动 • 胃、肠：收缩、蠕动： 分散、混合、与粘膜接触， （时间，吸收） • 有利于药物的 崩解、分散、溶出、吸收，

29. 五、食物的影响 • 药物的崩解、溶出、吸收 • 胃排空时间  药物降解，吸收速度，吸收量， 主动转运的药物吸收（饱和）， • 脂肪促进胆汁分泌， 一些难溶性药物的溶解 、吸收 。 • （见图、表）

30. 第三节、影响药物吸收的物理化学因素 • 一、脂溶性、解离度： • 脂溶性大、未解离的分子型药物易被吸收细胞膜。

31. 一、脂溶性、解离度： • pH分配假说： • 吸收------解离度--- pKa，pH ------油水分配系数 • Henderson-Hasselbalch方程 • 胃： pH = 1.0， 弱酸性药物 • 小肠：pH = 5~7， 弱碱 

32. 一、脂溶性、解离度： • 脂溶性------油/水分配系数适当 • （见P25表2-5） • 改变药物结构------可增大药物的脂溶性、水溶性

33. 二、溶出速度 • 固体药物  崩解  溶解  吸收 • 难溶、溶出速度慢的药物  溶出速度  吸收  疗效。 （小） （少） （差） • 做溶出度实验，不做崩解实验， • 更客观地反映制剂的质量。

34. 二、溶出速度 • Noyes-Whitney：dC/dt = KSCs • （一）粒子的大小 • 粒子表面积溶出速度吸收 • 难溶药 微粉化  疗效  剂量 • 螺内酯，1995版药典规定检查粒度，10um90%

35. 二、溶出速度 • （二）多晶型（1/3化合物） • 稳定型 亚稳定型 不稳定型 X X • 溶解度   • 溶出速度 • 疗效 

36. 二、溶出速度 • （三）无定型 • 无晶格能，较结晶型： • 溶解度， • 溶出速度， • 疗效 。

37. 二、溶出速度 • （四）溶媒化物 • 水合物 无水物  有机溶媒化物： • 溶解度，溶出速度， • 血药浓度，疗效。

38. 二、溶出速度 • （五）制成盐 • 弱酸、碱性药物。 • 溶解度  溶出速度 疗效

39. 二、溶出速度 • （六）固体分散体 • 将难溶性药物以分子或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中。 • 溶解度溶出速度 • 吸收疗效

40. 三、药物在胃肠道中的稳定性 • 胃肠道中的酶、pH使药物降解， • 不能口服， • 注射、其它给药方式， • 包衣、前体药物。

41. 第四节、剂型及制剂因素对药物吸收的影响 • 一、固体制剂的崩解与溶出 • （一）固体制剂的崩解试验 • 崩解是药物释放、吸收的前提， • 但不能客观地反映药物吸收的情况。

42. 一、固体制剂的崩解与溶出 • （一）固体制剂的崩解试验 • 泼尼松片： • 崩解6’，溶出一半3-6 ’，有效， 6 ’ 50-150 ’，无效。 溶出度实验： 与体内相关，可预测吸收、疗效。 45’，75%（药典）

43. 一、固体制剂的崩解与溶出 • （二）溶出度试验方法 • 固体药物崩解溶解吸收疗效。 • 溶出度实验： • 难溶性药物、 • 药理作用强、 • 安全指数窄的药物

44. （二）溶出度试验方法 • 1、溶出度测定方法： • 能体现药物在体内条件下的溶出与吸收情况， • 1）转篮法（药典法） • 2）桨法（药典法） • 3）循环法 • 4）崩解仪法

45. （二）溶出度试验方法 • 2、溶出参数 • 目的：体外溶出规律， • 比较处方、工艺， • 质量控制。

46. 2、溶出参数 • （1）单指数模型 • （2）对数正态分布模型 • （3）威布尔（Weibull）分布模型 • 位置参数  ：时间延滞 • 形状参数 m：大，溶出缓慢 • t 0.63

47. 2、溶出参数 • （4）由释放曲线直接摄取参数 • （5）Higuchi方程 • （6）Ritger-Peppas模型

48. 二、剂型对药物吸收的影响 • 口服药物的生物利用度： • 溶液剂  混悬剂  • 胶囊剂  片剂  包衣片 溶出速度不同

49. 三、制剂处方对药物吸收的影响 • （一）增粘剂 • 吸收 • （二）络合物、络合作用 • 吸收，被络合的药物不能被吸收 • （三）吸附剂与吸附作用 • 吸收

50. （四）药物与辅料的理化性质 • 1、颗粒大小 • 2、辅料对药物的吸附 稀释剂，吸收；粘合剂，吸收 ； 崩解剂， 吸收 ；润滑剂，吸收。