NEUROBIOLOGÍA DE LAS ADICCIONES

1. NEUROBIOLOGÍA DE LAS ADICCIONES Prof. Dr. Guillermo Dorado Médico Psiquiatra Presidente del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología (CLANP) Profesor Adjunto Master en Drogodependencias,Universidad del Salvador Magister en Neuropsicofarmacologia, Universidad Favaloro Director Médico GENS Centro Terapéutico Buenos Aires – Argentina guillermodorado@clanp.org

2. 1.Experimentación • Genética • No específica (exteriorización predet.) • Específica (metabolismo) • Entorno • Disponibilidad de droga • Entorno social • Estrés • Desarrollo • Adolescencia 2. Respuesta farmacológica USO REPETIDO 3. Adicción

3. ELEMENTOS INHERENTES A LA ADICCION • PERIODICIDAD • CRONICIDAD • VULNERABILIDAD/RESILIENCIA

4. ADICCIONES La Adicción a Drogas es una enfermedad crónica, recidivante, caracterizada por la pérdida de control sobre el efecto de una sustancia, que pasa a ocupar un lugar preferencial en la vida del individuo. Es una enfermedad en la que se alteran los mecanismos de regulación conductual, motivacional y emocional. Estas se encuentran bajo el control del denominado Sistema Límbico.

5. SISTEMA LÍMBICO Participa de fenómenos agudos de recompensa, las neuroadaptaciones asociadas a la administración crónica de sustancias y de los fenómenos de aprendizaje que conducen a la formación del deseo de consumo que caracteriza a los adictos.

6. NEUROANATOMÍA DEL SISTEMA LÍMBICO Es un conjunto de elementos relacionados funcional y estructuralmente. Está formado por el córtex prefrontal medial, el córtex cingulado, el hipocampo y sus áreas corticales adyacentes a nivel del telencéfalo.

7. NEUROANATOMÍA DEL SISTEMA LÍMBICO Estas rodean al complejo amigdalino ampliado (núcleos septales, shell del núcleo accumbens y núcleos de la amígdala) y el núcleo de la estría terminal. En el diencéfalo se encuentran el epitálamo, la zona lateral hipotalámica y la zona incerta.

8. NEUROANATOMÍA DEL SISTEMA LÍMBICO En el mesencéfalo están el área tegmental ventral (VTA), la sustancia gris central, el núcleo interpeduncular y los núcleos del rafe dorsal.

9. MECANISMO DE RECOMPENSA Núcleo Accumbens REFORZADORES NATURALES • Comida • Agua • Actividad sexual • Actividad física • Logros • Reconocimiento del Otro

10. CIRCUITO DE RECOMPENSA • SIST. DOPAMINÉRGICO (D2-LIKE) • SIST. OPIOIDE (KAPPA) • SIST. GABAÉRGICO () • SIST. GLUTAMATÉRGICO (NMDA) • SIST. SEROTONINÉRGICO (5-HT1A, 5-HT3) • SIST. COLINÉRGICO (NICOTINICO) • SIST. CANNABINOIDE (CB1)

11. CB1 receptor NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN Modif. De Koob GF, 1993

12. NEUROANATOMÍA DEL REFUERZO POSITIVO Los estudios de Olds y Milner (1954) demostraron que las drogas de abuso son capaces de estimular los circuitos de recompensa cerebral, alterando los umbrales excitatorios necesarios para sostener la conducta de autoestimulación.

13. Circuitos mesotelencefálicos. 2 3 1 VTA Nigroestriatal 1 Mesolímbica 2 Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4 REFUERZO POSITIVO Haz prosencefálico medial, que conecta el VTA o el locus coeruleus con el núcleo accumbens, la amigdala o el córtex prefrontal medial. • Está mediado por el sistema dopaminérgico. Límbico Tálamo Estriado Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Rafe

14. REFUERZO POSITIVO Las drogas de abuso incrementan la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas del VTA y la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y de las neuronas monoaminérgicas de los núcleos del rafe dorsal y del locus coeruleus.

15. REFUERZO POSITIVO Circuitos descendentes. Sistema Amigdalar y eferentes (VTA, hipotálamo lateral, córtex olfatoria, entorrinal y frontal y núcleos talámicos).

16. REFUERZO POSITIVO Permite dar una respuesta adaptativa integral (comportamental, endocrina y autónoma) a la exposición a un reforzador natural o a una droga.

17. REFUERZO POSITIVO Circuitos corticales. Significado emocional de las experiencias sensoriales aversivas o positivas, mediado por el córtex cingular anterior.

18. REFUERZO POSITIVO Craving o deseo compulsivo de droga, mediado por el giro hipocampal, córtex prefrontal y el córtex cingulado.

19. NEUROANATOMÍA DEL REFUERZO NEGATIVO Estado motivacional negativo derivado de la búsqueda continua del elemento motivacional reforzador primario, la droga de abuso, que potencia aún más el ciclo adictivo. Mayor en las que producen dependencia.

20. REFUERZO NEGATIVO Neuroadaptaciones varían según las drogas, pero el síndrome motivacional negativo es común en todos los modelos de adicción a las diferentes drogas de abuso.

21. REFUERZO NEGATIVO Disminución de actividad dopaminérgica del VTA. Igual actividad a nivel serotoninérgico ascendente o peptidérgicos en áreas amigdalares. Inducción de secreción hormonal glucocorticoidea.

22. CIRCUITOS IMPLICADOS EN LA DEPENDENCIA Estrés Crónico Hipofrontalidad Desinhibición conductual Anfetaminas, Cocaína, Opioides, Cannabinoides, Fenciclidina. DEPENDENCIA DA DA Opioides, Alcohol, Barbitúricos, Benzodiazepinas PfC: Zona de elección de toma de drogas. Modula impulsos para gratificación inmediata a favor de consecución de objetivos a largo plazo mas importantes. RECAIDAS

23. CORTEZA ASOCIATIVA ATV NAcc PV-Hyp “electrical rewarding” 1 HL DA 1 CORTEZA LÍMBICA Y AMÍGDALA 3 2 OP / GABA NA GABA GLU 5-HT OP CCK DORADO G, 2009

24. Juega la Actividad Prefrontal algun Papel en la Regulación de la Liberación de Dopamina? control cocainómano T Y R O S NA I T Y R O S I N A D O P A D O P A D A D A DA D A DA D A D A Controles n = 20 Alcoholicos n = 20 Racloprida (con y sin metilfenidato) 1 FDG D A D A metilfenidato D A racloprida D A D A D A D A racloprida D A R D A D A R R D A R R R

25. Captación de [11C]Racloprida en Cocainómanos (n=18) Durante la Observación Vidéos Neutrales o con Contenido Asociádo a la Cocaína Neutral video Imágenes neutrales Imágenes de úso de Cocaína La mera observacion de un video con escénas asociadas a la cocaína causa (en cocainómanos) una reducción en la captación específica de [11C]racloprida, presumiblemente a raíz de un aumento en el nivél de Dopamina Volkow et al J Neuroscience 2006

26. EVOLUCIÓN CORTICAL “CINTURONES PARALÍMBICOS” “TRÍADA CEREBRAL” (Mc Lean, 1949) • Corteza Orbitofrontal • Corteza Parahipocámpica

27. CORTEZA FRONTAL • Neanderthal • Cro-Magnon

28. EL CASO PHINEAS GAGE ANTES “Capataz eficiente, trabajador, puntual, sensato y sagaz, muy perseverante en la ejecución de todos sus proyectos” (Harlow J, 1848) DESPUÉS “Impulsivo, irreverente, se permite las blasfemias más groseras, no tolera las restricciones o los consejos cuando están reñidos con sus deseos; es obstinado, caprichoso e indeciso, concibiendo numerosos planes que, tan pronto como son organizados, abandona por otros que le parecen más viables...Su forma de ser cambió radicalmente, por lo que sus amigos decían que había dejado de ser Gage” (Harlow J, 1848) “Lesión traumática frontal bilateral”

29. Función Frontal • Enfrentar tareas nuevas. • Iniciar secuencias de comportamiento. • Interrumpir tareas ya no apropiadas. • Monitorear desempeño para corregir errores. • Alterar planes. • Reconocer oportunidades. • Sostener la atención. • Prevenir respuestas inapropiadas.

30. Función Frontal Alterada • Pobre juicio, pobre capacidad de decisión. • Comportamiento controlado por el ambiente. • Hiperactividad, distractibilidad, impulsividad. • Déficit en habilidades sociales. • Disminución de la iniciativa

31. CORRELATO CLÍNICO-ANATÓMICO

32. LAS ADICCIONES COMO SÍNDROME DISEJECUTIVO FRONTAL • El desarrollo de la enfermedad adictiva implica cambios en el funcionamiento cerebral, con compromiso variable de estructuras frontales (“Encefalopatía Cocaínica”, E. Kalina, 2006) • Estos cambios llevan frecuentemente a diferentes manifestaciones clínicas, pasibles de confundir diagnósticos en comorbilidad • Estas manifestaciones clínicas corresponden a distintos Estadíos de la enfermedad adictiva, la que librada a su evolución natural presentará cuadros psicopatológicos polimorfos y variados en Eje I • Sólo debieran diagnosticarse Trastornos de Personalidad comórbidos cuando éstos preexistían al desarrollo de la adicción • Muchos síntomas cognitivo-conductuales inherentes a la adicción pueden revertir con una buena evolución, pero debe considerarse a la Adicción como condición crónica e irreversible, por lo que su tratamiento debe necesariamente acompañar los diferentes estadíos de la enfermedad. DORADO G, 2008

33. COGNICIÓN LÓBULO PARIETAL PULVINAR ATENCIÓN LÓBULO TEMPORAL RECONOCIMIENTO N.LAT.POST. LÓBULO FRONTAL PLANIFICACIÓN N.DORS.MEDIAL

34. Modificado de Prochaska y DiClemente, 1984, en “La Entrevista Motivacional: Preparar para el cambio de conductas adictivas”, W. Millner & S. Rollnick. Paidós, 1991 LAS 6 ETAPAS DEL CAMBIO 1.PRECONTEMPLACIÓN SALIDA PERMANENTE • Psicofarmacoterapia • Psicoterapia Grupal • Psicoterapia Cognitivo-Comportamental • Psicoterapia del Núcleo Familiar / Red de Soporte

35. STOP GO INHIBICIÓN CORTICAL ¿VULNERABILIDAD? REGULACIÓN DESEO CIRCUITO LÍMBICO RESP. MOTIVACIONALES APRENDIDAS MODULACIÓN DOPAMINÉRGICA

36. Fortalecer los efectos placenteros de refuerzos no farmacológicos AddictedBrain Cerebro No Adicto Control Fortalecer los mecanísmos inhibidores Fortalecer comunicación cortico-estriatal STOP Drive Saliency GO Memory Saliency Drive Control Interferir con memorias condicionadas (antojos) Contrarrestar el estrés que lleva a la recaída Memory Medicamentos para Prevenir la Recaída

38. ABSTINENCIA: NEUROBIOLOGÍA • firing LC • CRF • DA y 5-HT NEUROSENSIBILIZACIÓN FRAS / CART “ESTADO EMOCIONAL NEGATIVO” ( Trastorno de Ansiedad transitorio)

39. ABSTINENCIA: CUADRO CLÍNICO S. FISIOLÓGICOS S. COGNITIVOS S. CONDUCTUALES

40. ABSTINENCIA: CUADRO CLÍNICO 0 = AUSENTE + = LEVE ++ = MODERADO +++ = GRAVE DORADO G, DE NICOLA A, 1999

41. DAMIÁN (31) 22/04/1999 Hipoflujo frontal dorsal bilateral Hipoflujo frontal orbitario derecho Hipoflujo frontal medial 11/12/2000 Hipoflujofrontal orbitario derecho Hipoflujo temporal mesial derecho

42. DAMIÁN (31) 22/04/1999 11/12/2000 NORMAL Hipoflujo frontal dorsal bilateral Hipoflujo frontal orbitario derecho Hipoflujo frontal medial Hipoflujo frontal orbitario izquierdo Hipoflujo temporal mesial derecho

43. DAMIÁN (31) 22/04/1999 11/12/2000

44. STOP GO INHIBICIÓN CORTICAL ¿VULNERABILIDAD? REGULACIÓN DESEO CIRCUITO LÍMBICO RESP. MOTIVACIONALES APRENDIDAS MODULACIÓN DOPAMINÉRGICA

45. CONCLUSIONES

46. CONCLUSIONES

47. www.gensct.org guillermodorado@clanp.org