Ataxias heredodegenerativas
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Ataxias heredodegenerativas. Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología. Hospital DIPRECA. Reunión clínica. Son un grupo de desórdenes caracterizado por incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.

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Ataxias heredodegenerativas l.jpg

Ataxias heredodegenerativas.

Dr Alex Espinoza Giacomozzi.

Neurología.

Hospital DIPRECA.

Reunión clínica.


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  • Son un grupo de desórdenes caracterizado por incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.

  • Son entidades usualmente progresivas, neurodegenerativas y llevan a la discapacidad y finalmente a la muerte.


Aproximaci n cl nica l.jpg
Aproximación clínica. incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.

Confirmar si la ataxia

está presente.

Descartar causas

tratables.

Obtener

reporte

confirmado.

Es conocido el

gen

alterado.

Hay

clara

historia

familiar.

Consejo genético y

manejo sintomático.

Buscar causas

infrecuentes.

Estudio

genético.


Diagn stico l.jpg
Diagnóstico. incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.

  • Evaluar si el pcte presenta ataxia.

  • De ser así se deben descartar causas adquiridas.

  • Si existe historia familiar, se debe estudiar patrón genético.

  • Causas secundarias en general:

    • Condición nutricional, estructural, endocrina, tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria


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  • Las ataxias secundarias tienen un desarrollo lento de síntomas (subagudo), cambios no específicos a la imaginología. No existe historia familiar:

    • Paraneoplásica o inflamatoria.

  • ¿Existe historia familiar?

    • La respuesta es obvia cuando existe una clara historia familiar.

    • Investigar a lo menos 3 generaciones:

      • Forma de inicio de los síntomas.

      • Edad de inicio.

      • Consanguineidad, abortos espontáneos, origen étnico.


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  • En términos generales una de las características genéticas de estas alteraciones es la anticipación genética.

    • Las generaciones sucesivas son afectadas con más severidad.

    • A edades más tempranas (expresividad).

    • Aumenta la penetrancia (probabilidad de desarrollar la enfermedad teniendo la mutación).

  • En lo molecular, se produce un mecanismo mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos inestables.


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  • ¿Se debe solicitar estudio genético a todos los pctes con Sd atáxico progresivo?

    • Opinión de expertos es controversial.

    • Estudios han demostrado que entre un 5 a 15% de pctes con “ataxias adquiridas” tenían una hereditaria.

      • Moseley ML et al, Neurology 51: 1666–1671, 1998.

      • Soong BW et al, Arch Neurol 58: 1105-1109, 2001.


Causas de historia familiar negativa en des rdenes hereditarios l.jpg
Causas de historia familiar negativa en desórdenes hereditarios.

  • Inadecuada obtención de historia familiar.

  • Herencia ligada a X o recesiva.

  • Penetrancia reducida.

  • Anticipación genética.

  • Variabilidad genética.

  • Nueva mutación.

  • Falsa paternidad.

  • Muertes tempranas.


Ataxias hereditarias l.jpg
Ataxias hereditarias. hereditarios.

  • Autosómicas dominante.

  • Autosómicas recesivas.

  • Ligadas a X.

  • Mitocondriales.


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Sustrato anatomopatológico. hereditarios.

  • Atrofia olivopontocerebelosa Semiología cerebelosa y disartria.

    • Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de la base, sustancia nigra semiología extracerebelosa.

  • Atrofia cerebelosa cortical SCA 5, 6, 10 y 11 ataxia cerebelosa pura.

  • Atrofia espinopontina SCA 3.


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Ataxias autos micas dominantes l.jpg
Ataxias autosómicas dominantes. cerebeloso y palidofugales.

  • Ataxia espinocerebelosa tipo 1.

  • Ataxia espinocerebelosa tipo 2.

  • Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de Machado – Joseph.

  • Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17.

  • Atrofia Dentatorubropalidoluysiana.

  • Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.


Ataxia espinocerebelosa tipo 1 l.jpg
Ataxia espinocerebelosa tipo 1. cerebeloso y palidofugales.

  • Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia).

  • Clínica:

    • Se inicia sólo por una leve pérdida del balance, progresando a ataxia de extremidades, disatria y sd psudobulbar.

    • Nistagmus está presente precozmente, luego sácadas lentas y parálisis.

    • Sd piramidal tb es precoz.

    • La hiperreflexia puede ser reemplazada por hiporreflexia debido a neuropatía.


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  • Sobrevida 10 a 15 años.

  • En lo molecular esta enfermedad se produce por acumulación de tripletes CAG (39 – 81) en el gen SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en la proteína ataxina 1, de función desconocida.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 2. en etapas tardías.

    • Descrita en población Cubana, es la más frecuente en UK, Italia e India. Presenta overlap con la SCA tipo 1.

    • Se presenta en la cuarta década.

    • Clínica:

      • La ataxia y disartria están siempre presentes.

      • Lentitud de sácadas.

      • Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y demencia (tardíos).

    • Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q), consistente en una expansión CAG (34 – 59), produciéndo la ataxina 2, presente en el citoplasma.


    Ataxia espinocerebelosa tipo 3 enfermedad de machado joseph l.jpg
    Ataxia espinocerebelosa tipo 3/ enfermedad de Machado – Joseph.

    • Descrita en portugueses.

    • Clínica:

      • Tipo I: sd espástico + bradiquinesia + distonía + leve ataxia.

      • Tipo II: más común, ataxia + alteración de 1ra motoneurona.

      • Tipo III: ataxia + neuropatía periférica.

      • Tipo IV: parkinsonismo puro.

    • La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en mayores.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 4 l.jpg
    Ataxia espinocerebelosa tipo 4. SCA 1 y 2.

    • Raro subtipo.

    • Clínica:

      • Ataxia + neuropatía axonal sensitiva.

      • Ocasionalmente presente, signos piramidales.

    • El gen responsable es desconocido, pero estaría localizado 16 q.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 5. SCA 1 y 2.

    • Llamada ataxia de Lincoln.

    • Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta década.

    • Clínica:

      • Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución.

      • En etapas avanzadas sd pseudobulbar.

    • El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la tipo 4 aún no se conoce la expansión anómala.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 6. SCA 1 y 2.

    • Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A (19p), subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente.

      • Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica tipo 2.

    • Clínica:

      • Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia, disartria y alteraciones visuales. En forma episódica.

      • Posteriormente se desarrolla una ataxia progresiva.

      • Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y extrapiramidal.

    • A diferencia de otras SCA, su inicio es más tardío, curso más benigno.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 7. SCA 1 y 2.

    • Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía progresiva irreversible que produce una ceguera bilateral. Se produce alteración de gen en 3p.

    • Parte como una degeneración macular con un core central pigmentado, que luego afecta a la periferia.

      • Puede presentarse discromatopsia para azul – amarillo.

      • Falla visual es en el centro del campo visual.

    • Clínica:

      • Ataxia, disartria, alteración de la agudeza visual, signos de 1 ra neurona, apalestesia y alteración oculomotora.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 8. SCA 1 y 2.

    • Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se afecta gen del 13q.

    • Clínica:

      • Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y disartria.

    • Se produce una repetición altamente inestable CTG, más grave cuando es transmitido por la madre. Afecta la transcripción del RNA no la formación de una proteína.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 10. SCA 1 y 2.

    • Pesquisado en población Mexicana.

    • Clínica:

      • Sd cerebeloso puro.

      • Crisis convulsivas.

      • Raro, sd piramidal, diskinesia ocular, alteraciones cognitivas y polineuropatía.

      • Se ha descrito en algunas familias alteración cardíaca y hepática.

    • La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el 22q.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 11. SCA 1 y 2.

    • Clínica:

      • Hiperreflexia + ataxia.

    • Localizado en el 15q.

    • El gen no ha sido identificado.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 12. SCA 1 y 2.

    • Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78) en 5q. En un gen que codifica para una subunidad regulatoria de la fosfatasa 2A.

    • Clínica:

      • Temblor de extremidades.

      • Disfunción cerebelar.

      • Demencia en etapas avanzadas.


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    Ataxia espinocerebelosa tipo 13 – 16. SCA 1 y 2.

    • Descrita en una familia francesa.

    • Clínica:

      • Inicio en la niñez - adolescencia.

      • Ataxia.

      • Retardo mental moderado.

    • Defecto en el cromosoma 19q.

      • SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos mayores.

      • SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve.

      • SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia progresiva.


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    Atrofia Dentatorubropalidolusiana. SCA 1 y 2.

    • Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica. Mas frecuente en la población japonesa.

    • Clínica:

      • Ataxia.

      • Mioclonus.

      • Coreoatetosis.

      • Alteraciones psiquiátricas.

      • Epilepsia.

      • Demencia.

    • La edad de inicio se relaciona con la clínica.


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    • Los pctes que inician el cuadro antes de los 20 años siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

    • Cuando el cuadro se inicia después de los 40 años, las crisis son raras, lo que más se asocia es la coreoatetosis, con demencia en etapas avanzadas.

    • Presenta anticipación genética ocurre principalmente en la transmisión paterna. Se afecta el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión CAG). Se observan inclusiones intracitoplasmáticas y nucleares.


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    Ataxia episódica tipo 1. siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

    • Aparece durante la niñez o adolescencia.

    • Clínicas:

      • Ataques breves de ataxia que duran de segundo a minutos generalmente precipitados por el ejercicio.

      • Sin vértigo.

      • Mioclonía continua interictal.

    • Se afecta un canal potasio voltaje dependiente KCNA 1. Tb puede producir miokimia + epilepsia parcial.

    • Pueden presentar mejoría con acetazolamina, fenitoína y carbamacepina.


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    Ataxia episódica tipo 2. siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

    • Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente.

    • Clínica:

      • Disartria.

      • Vértigo. Nauseas.

      • Oscilopsia. Diplopia.

      • Anormalidades interictales, sd cerebeloso, progresivo.

      • Factores precipitantes, café, stress, OH.

    • Manejo con acetazolamida.


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    Ataxias autosómicas recesivas. siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

    • Ataxia de Friedreich.

    • Ataxia telangectasia.

    • Ataxia asociada a déficit de vitamina E.

    • Ataxia con apraxia oculomotora.

    • Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay.

    • Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.


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    Ataxia de Friedreich. siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

    • Causa más común de ataxia hereditaria.

    • 1: 30.000 – 50.000 en caucásicos.

    • Clínica:

      • Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años.

      • Disartria dentro de 5 años.

      • Arreflexia en EEII, neuropatía axonal sensitiva.

      • Sd piramidal.

      • Anestesia profunda.

      • Miocardiopatía (10 – 15%), diabetes (20%), escoliosis, intolerancia a la glucosa (50%).


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    • Se produce una expansión GAA en un intrón del gen FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial frataxina produciendo:

      • Alteración del metabolismo de metales.

      • Defecto en la fosforilación oxidativa.

      • Aumenta stress oxidativo.

    • Tratamiento:

      • Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y vitamina E (2100 mg/d).


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    Ataxia telangectasia. que codifica para una proteína mitocondrial frataxina produciendo:

    • Segunda causa de ataxia infantil.

    • Clínica:

      • Inicio precoz.

      • Telangectasia oculocutánea (95%).

      • Deficiencias inmunológicas.

      • Predisposición a malignidad (40%).

      • Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial.

      • Apraxia ocular y fijación inestable.

      • Distonía, coreoatetosis.

      • Tardío: signos de 2da motoneurona.


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    Ataxia asociada a deficiencia de vitamina e l.jpg
    Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E. muy tardía.

    • 1.- Por mutación de la proteína de transporte del alfa tocoferol.

    • Clínica es similar a la ataxia de Friedreich, pero con menor miocardiopatía.

    • 2.- Por Abetalipoproteinemia. Se muta una proteína microsomal transportadora de triglicéridos.


    Ataxia con apraxia oculomotora l.jpg
    Ataxia con apraxia oculomotora. muy tardía.

    • Muy similar a la ataxia telangectasia, pero sin las alteraciones extraneurales.

    • Clínica:

      • Ataxia progresiva en la niñez.

      • Apraxia oculomotora.

      • Arreflexia con neuropatía sensitiva axonal.

      • Corea.

      • Hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.

    • Mutación del cromosoma 9p, que codifica para la apratoxina (repara DNA).


    Ataxia esp stica autos mica recesiva de charlevoix saguenay l.jpg
    Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay.

    • Rara.

    • Clínica:

      • Ataxia precoz + espasticidad + amiotroifia distal.

      • Alteración de la mirada de seguimiento horizontal.


    Ataxia espinocerebelosa con neuropat a axonal l.jpg
    Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal. Saguenay.

    • La última caracterizada.

    • Se afectan genes encargados de codificar para proteínas de reparación del DNA (fosfodiesterasa tirosyl – DNA 1).

    • Clínica:

    • Ataxia de inicio precoz.

      • Neuropatía axonal.

      • Hipercolesterolemia, hipoalbuminemia.


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    Ataxias ligadas a X. Saguenay.

    • Anemia sideroblástica + ataxia mutación en el gen ABC7, que codifica para una transportador de metales mitocondrial.

    • Sd X frágil. Por repetición CGG en el cromosoma X.

      • Presentan temblor, ataxia y parkinsonismo leve.

      • Poseen cuerpos de inclusión ubiquinina +.


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    Ataxias mitocondriales. Saguenay.

    • Mutación en el gen para la ATPasa 6.

      • Debilidad neurogénica.

      • Ataxia.

      • Retinitis pigmentaria.

      • Sd de Leigh.

      • Fibras rasgadas están ausentes en la biopsia muscular.

      • Pueden no tener elevación de lactato o piruvato.


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    Clasificación antigua ( Saguenay.harding).

    • ADCA I:

      • SCA 1, 2, 3, 4, 8, 13 y 14.

    • ADCA II:

      • SCA 7.

    • ADCA III:

      • SCA 5, 6, 11, 12 y 16.


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    Tratamiento sintomático. Saguenay.

    • El manejo de la ataxia raramente responde a algún tipo de tto, debido a la coordinación está regulada por una serie de mecanismos complejos.

    • Existen estudios que reportan beneficios:

      • Botez MI, et al: treatment of Friedreich ´s ataxia with amantadine. Neurology 39: 749- 750, 1989.

      • Takei et al: tandospirone en enf de Machado – Joseph. Psychiatry Clin N 56: 181 – 185, 2002.

  • Síntomas extrapiramidales responden bien a agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y botox.

    • Gwinn – Hardy et al. Neurology 55: 800 – 805, 2000.

    • Schos et al. Arch Neurol 57: 1495 – 1500, 2000.


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    • Manejo de disfunción urinaria reponde a: Saguenay.

      • Oxibutirina.

      • Tolterodina.

    • Trastornos del sueño responden a tratamiento habitual.

    • Dentro de las alteraciones psiquiátricas la depresión es común, menos común es la psicosis y la ansiedad.

    • Importantísimo manejo kinésico y de terapia ocupacional.