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第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱

第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱. 凝血与抗凝血的平衡. 抗凝血系统. 止血的过程. 抗凝. 血管痉挛. 凝血系统. 凝血. 血小板血栓形成. 纤溶. 纤维蛋白凝块形成. 纤溶系统. Waterhouse-Friderichsen syndrome. 第一节 凝血系统功能异常. 一、凝血系统的激活. 凝血因子 ： 组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质. FⅡ ：凝血酶原. FⅠ ：纤维蛋白原. Ⅲ ：组织因子 ,TF. Ⅳ ： Ca 2 ＋. Ⅴ ～ ⅩⅢ. 内源性凝血系统. 胶原. Ⅻ. Ⅻa. Ca 2+.

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第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱

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Presentation Transcript

  1. 第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱

  2. 凝血与抗凝血的平衡 抗凝血系统 止血的过程 抗凝 血管痉挛 凝血系统 凝血 血小板血栓形成 纤溶 纤维蛋白凝块形成 纤溶系统

  3. Waterhouse-Friderichsen syndrome

  4. 第一节 凝血系统功能异常 一、凝血系统的激活 凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质 FⅡ：凝血酶原 FⅠ：纤维蛋白原 Ⅲ：组织因子,TF Ⅳ：Ca2＋ Ⅴ～ⅩⅢ

  5. 内源性凝血系统 胶原 Ⅻ Ⅻa Ca2+ Ⅺ Ⅺa Ⅸ Ⅸa Ⅹ因子激活物 PL+Ca2+ Ⅷa Ⅹ Ⅹa 1. 2. 3. 凝血酶原激活物 PL+Ca2+ Ⅴa 凝血酶原 凝血酶 交联纤维蛋白凝块 纤维蛋白单体 纤维蛋白原 Ca2+ XIII XIIIa

  6. 外源性凝血系统 TF Ⅶa Ca2+ Ⅻa, Ⅹa Ⅶ TF-Ⅶa复合物 Ⅹ Ⅹa PL+Ca2+ Ⅴa 凝血酶原 凝血酶 交联纤维蛋白凝块 纤维蛋白单体 纤维蛋白原

  7. 凝血系统 共同凝血途径的三个阶段： 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成

  8. 二、凝血因子的异常 与出血倾向有关的凝血因子异常 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、获得性血浆凝血因子减少 Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少 与血栓倾向有关的凝血因子异常 凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓。

  9. 与凝血因子异常相关的疾病 1、血友病 是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病A（Ⅷ缺乏症） 血友病B（Ⅸ缺乏症） 血友病C（Ⅺ缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止

  10. 欧洲皇室血友病遗传图

  11. 与凝血因子异常相关的疾病 2、血管性假血友病 病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏 vWF vWF GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ platelet GPⅡb/Ⅲa actived

  12. 第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常 抗凝血系统 抗凝 凝血系统 凝血 纤溶 纤溶系统

  13. 一、抗凝系统功能异常 • 细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 • 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物 抗凝系统的组成

  14. 1、丝氨酸蛋白酶抑制物类 以抗凝血酶Ⅲ为代表 可灭活FⅡa，FⅦa，FⅨa，Ⅹa，Ⅺa等 凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被AT- Ⅲ灭活

  15. 2、血栓调节蛋白-蛋白C系统 蛋白C 凝血酶 灭活FⅤa，FⅧa 激活的蛋白C（APC） ＋ ＋ 凝血酶 蛋白S 内皮细胞 血栓调节蛋白TM

  16. 3、组织因子途径抑制物 + TFPI 肝素 FⅩa-TFPI复合物 ( tissue factor pathway inhibitor ) FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合体

  17. 抗凝系统功能异常相关疾病 抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏与血栓形成倾向 获得性缺乏 丢失消耗增多 合成减少 E 肠道吸收蛋白障碍 肝脏功能障碍 外服 雌激素 肾病患者 丢失AT-Ⅲ

  18. (一) AT-Ⅲ缺乏与血栓倾向 遗传性缺乏 AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。 AT-Ⅲ缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。

  19. (二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向 获得性缺乏 PC和PS缺乏的原因： Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等 严重肝病、肝硬化等 口服避孕药、妊娠等情况

  20. 2、遗传性缺乏和APC抵抗 （1）蛋白C缺乏、异常症 PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。 （2）蛋白S缺乏、异常症 PS是APC分解FVa、FⅧa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。

  21. 2、遗传性缺乏和APC抵抗 （3）APC抵抗 定义 原因 正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，而使部分凝血激酶时间(APTT)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。 抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或FⅧ基因突变

  22. 二、纤溶系统功能异常 纤溶系统激活机制 内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶 外源性凝血时产生的tPA和uPA 纤溶酶原激活物 ＋ 降解纤维蛋白 纤溶酶原 纤溶酶 水解凝血酶、凝血因子 - 纤溶抑制物(PAI-1等)

  23. 二、纤溶系统功能异常 纤溶系统激活机制 纤溶系统的功能 主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。

  24. 二、纤溶系统功能异常 纤溶因子的异常 纤溶功能亢进引起的出血倾向： （1）获得性纤溶功能亢进 ①器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 ②某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 ③肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少 ④DIC时可产生继发性纤溶亢进 ⑤溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进 （2）遗传性纤溶亢进

  25. 二、纤溶系统功能异常 纤溶因子的异常 纤溶功能降低与血栓形成倾向 （1）遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症 （2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。

  26. 血栓形成相关的先天性异常

  27. 第三节 血管、血细胞的异常 血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。

  28. 一、血管的异常 血管内皮细胞的抗凝作用 VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质

  29. 一、血管的异常 血管的异常 血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应，减少TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。 血管壁结构的损伤 （1）获得性血管损伤 Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤 （2）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜

  30. 二、血细胞的异常 血小板在凝血中的作用及其异常 血小板在凝血中的作用 血小板异常 血小板减少 血小板增多 血小板功能异常

  31. 1、血小板在凝血中的作用 血小板参与凝血过程 粘附（adhesion） 血管内皮损伤，内皮下胶原暴露 血小板与胶原结合 被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活

  32. 血小板参与凝血过程 聚集（aggregation） ——血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒

  33. 血小板参与凝血过程 释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT α颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面

  34. 2、血小板数量异常 （1）血小板减少 少于100×109/L 生成障碍 破坏或消耗增多 分布异常

  35. 2、血小板数量异常 多于400×109/L 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人 （2）血小板增多

  36. 3、血小板功能的异常 先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ: 巨大血小板综合征 遗传性因素 GPⅡb/Ⅲa先天异常:Glanzmann血小板无力症 GPⅠa/Ⅱa异常 血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等 获得性因素 血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病 等

  37. （二）白细胞异常 白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍 激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质 急性白血病早期40%患者可有出血倾向

  38. （三）红细胞异常 红细胞数量的增多使血液粘滞度增高 红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集 红细胞的大量破坏可发生DIC

  39. 第三节 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.

  40. DIC凝血与抗凝的变化过程

  41. 一、DIC的原因和发病机制

  42. 病 例

  43. （二）DIC的发病机制 组织因子释放，启动外源性凝血系统 创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏

  44. DIC的发病机制 血管内皮细胞损伤 损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统 VEC的抗凝作用降低 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低 胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统

  45. DIC的发病机制 血细胞的大量破坏，血小板被激活 RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血

  46. DIC的发病机制 促凝物质释放入血 急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生 肿瘤细胞分泌促凝物质 羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC

  47. 严重感染引起DIC的发病机制 感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。 白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞 细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。 1 2 3 4

  48. 二、影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物 清除纤溶酶，FDP，内毒素等 坏死组织，细菌等“封闭”其功能 全身性Shwartzman反应

  49. 影响DIC发生发展的因素 肝功能严重障碍 蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍 肝细胞坏死，释放TF

  50. 影响DIC发生发展的因素 血液的高凝状态 孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱

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