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LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE

LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE. Réponse immune adaptative composante essentielle de la défense contre l ’ infection Dans certains cas : réponse contre des antigènes non associés à un agent infectieux Seule différence : la nature de l ’ANTIGENE

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LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE

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Presentation Transcript

  1. LES REACTIONS SPECIFIQUES D’HYPERSENSIBILITE Réponse immune adaptative composante essentielle de la défense contre l ’infection Dans certains cas : réponse contre des antigènes non associés à un agent infectieux Seule différence : la nature de l ’ANTIGENE Substances étrangères Antigène du Soi Antigènes allo inoffensives Allergie Auto-immunité Rejet de greffe

  2. REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE REACTIONS IMMUNO-PATHOLOGIQUES Immunologiques sensiblisation / antigène effecteur Inhabituelles (ou non souhaitées) certains individus - antigènes nature : type d ’anticorps intensité :niveau de réponse Pathologiques lésions - destructions tissulaires symptômes cliniques aigus / chroniques Secondaires exposition(s) ultérieure(s) - répétée(s) ou persistante(s) Classification selon le mécanisme en cause : 4 types (Gell et Coombs)

  3. LES REACTIONS D ’HYPERSENSIBILITE Définition R I exagérée, inappropriée lésions tissulaires CLASSIFICATION DE GEL ET COOMBS (1963) Type I Allergie (IgE fixées sur basophiles et mastocytes) HS immédiate Type II Cytotoxicité déclenchée par la fixation d ’un AC sur une cible cellulaire : - action du C - action des cellules K Type III Induction par des immuns-complexes En excès ne peuvent être éliminés par le système RE Phénomène d ’ARTHUS Type IV Secondaire à l ’interaction des LyT Réactions retardées ( > 12 h) H.S. retardée

  4. DEFINITION Atopie: - Aptitude génétiquement déterminée à fabriquer des anticorps IgE, Principales manifestations de l’atopie : asthme, rhinite allergique, choc anaphylactique, l’allergie alimentaire , dermatite atopique Antigène : - Substance capable d ’induire une réaction immunologique Allergène: - Antigène responsable d’allergie, principalement des protéines. Haptène: - Substance de bas poids moléculaire qui nécessitera un couplage avec une protéine porteuse pour devenir allergène

  5. SENSIBILISATION ET ALLERGIE Sensibilisation : - Aptitude à produire des IgE lors d’exposition à des quantités suffisantes d’allergènes, sans histoire clinique. Allergie : - Expression clinique d’une sensibilisation L’allergie n ’est pas un phénomène obligatoire : 10% à 20 % des sujets sensibilisés n’ont pas de manifestation clinique.

  6. EPIDEMIOLOGIE DES ALLERGIES La prévalence des maladies allergiques a doublé au cours des 15 dernières années Pour l ’OMS les maladies allergiques sont au 4ème rang des maladies chroniques. Une personne sur quatre est allergique Prévalence de la rhinite : 7 % chez les enfants, 15 % chez les adolescents, 15 à 25 % chez l ’adulte. Coût médico-social important : coût de la rhinite allergique en France : 67 millions €

  7. CAUSES Mode de vie occidentalisé = facteur de risque de maladie atopique Réduction des infections par une meilleure hygiène qui favorise le développement d ’une réponse immunitaire de type Th 2 (allergie) vis à vis des allergènes d’environnement et diminue la stimulation de la voie Th 1 (impliquée dans la lutte contre les agents infectieux) Modification des habitudes alimentaires Exposition plus importante aux allergènes domestiques et à de nouveaux allergènes (confinement, climatisation) Rôle du tabagisme passif chez l ’enfant (favorise la synthèse des IgE) Pollution, en particulier automobile (particules de diesel)

  8. MECANISME DE L ’INFLAMMATION ALLERGIQUE Effets pharmacologiques divers Allergène (1) Allergène (2) Chimioattractants Infiltration leucocytaire Stimulus activateur Neutro Eosino Lympho CPAg MEDIATEURS - Produit de dégranulation - Chimiokines - Interleukines IL-13 / IL-4 Inflammatoires - Vasodilatation et de la perméabilité vasculaire - Œdème - Micro-thrombus Dégradation et présentation de l ’AG Mastocytes Production d ’IgE Spasmogènes - Contraction des muscles lisses - Sécrétion de mucus Libération de médiateurs Ly TH Ly B plasmocyte IL-4 IL-13 Coopération TH-B IL-4 (IL-13) Ly TH2

  9. LES ANTICORPS IgE IgE ou « réagines » - de Prausnits-Kutzner (1921) - support de la réaction allergique - Chaine lourde  5 domaines CH - MM 188 000 Dq - sucres : 12 % - demi-vie serique : 2-3 J Production normale en réponse aux parasites contrôlée par les LyT : TH2 + IL-4 switch CD40L - IFN  TH1 ISHISAKA - 1967

  10. RISQUE D ’ALLERGIE ET TAUX D ’IgE Sujets avec atopie (%) % de la population avec les taux d ’IgE indiqués 67 20 9 3 100 80 60 40 20 < 6060-200 200-450 > 450 IgE sérique (Ul/ml)

  11. CONSEQUENCES FONCTIONNELLES DE L’ACTIVATION DES Fc IgE R Pontage de 2 IgE par l ’antigène modifications membranaires PENETRATION INTRA C. DU CALCIUM Dégranulation de la C. Activation des P lipides Mb Libération de médiateurs chimiques dépendant : - de la membrane (néoformés) - du granule (préformés) - de cytokines 3 actions : vaso active chimiotactique cytotoxique

  12. MEDIATEURS PREFORMES DES MASTOCYTES ET BASOPHILES Contenus dans des granules metachromatiques (40 % du vol. cellulaire) 1 - L’histamine - Médiateur majeur de l’allergie, synthétisé par décarboxylation de l’histidine - 1/2 vie < 10 min. : catabolisé par méthylation (70 %) et oxydation (30 %) . perméabilité vasculaire . contraction des muscles lisses . modulation des cytokines inflammatoires : IL-1, IL-6, TNF 2 - Les protéoglycanes - Principal constituant : héparine liée à l’histamine 3 - Enzymes - Tryptase : sérine protéase couplée à l’héparine (stabilisation) - 1/2 vie : 1 à 2 heures - 50 % des protéines mastocytaires 4 - Facteurs chimiotactiques - Pour l’éosinophile (ECP) A ou le PN

  13. LES MEDIATEURS NEOFORMES . Synthèse retardée / histamine . Dérivant tous des phospholipides membranaires (action PLA2) . Produits par d ’autres types cellulaires : - macrophages, éosinophiles, neutrophiles, plaquettes  endothélium vasculaire NATURE DES MEDIATEURS NEO FORMES . PAF-acether (Platelet Activatif Fctor) . Métabolites de l ’acide arachidonique (eïcosanoïdes) . Cytokines

  14. LES METABOLITES DE L ’ACIDE ARACHIDONIQUE . Acide arachidonique dérivé des phospholipides membranaires :action des phospholipase A2 ou C lipo oxygenase. Oxydation selon deux voies cyclo oxygenase . Cyclo oxygénase prostaglandines (PGD2 +++ mastocytes, basophiles) . contraction des muscles lisses . perméabilité capillaire thromboxane A2 . Broncho constricteur . Activation des plaquettes . Lypo oxygénase leucotriènes (LT) LTB4 (hydrolase) LTA4 LTC4, D4, E4 (synthétase) + glutathion : peptido leucotriènes (SRS-A) chimiotactisme, perméabilité, contraction ML

  15. LES MEDIATEURS NEOFORMES : LE PAF-ACETHER LYSOPHOSPHATIDYL- CHOLINE . Dégranulation des plaquettes et libération de sérotonine . Activation de la production des dérivés de l ’acide arachidonique (macrophages et PNN) . Construction des muscles lisses . Chimiotactisme des PNN et adhérence Action brève : catalysé en lyso PAF (inactif) Liaison à un récepteur Mb associé à des protéines G : . Ca++ intra C. . activation de la PCK

  16. PHOSPHOLIPIDIQUES MEMBRANAIRES PLA2 PLA2 PLA2 ou PLC+DGA-L Lyso PAF Lipomoduline (glucocorticoides) Acyl Transferase Inhibiteurs de 5-LO Acide arachinodique Aspirine AINS 5-CO 5-LO PAF PAF-AN LTA4 5-HETE TxA2 PGG2 PGI2 Lyso PAF LTA4 hydrolase LTC4 synthétase TxB2 PGH2 6 keto-PGE1 Acyl Analogue PGD2 PGE2 PGF2 LTB4 LTC4  GT LTD4 Dp LTE4

  17. LES CYTOKINES Synthèse retardée (> 1h) Rôle essentiel dans la phase tardive de l ’hypersensibilité IgE IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, TNF  IL-3 et IL-4 facteurs de croissance autocrine du mastocyte IL-5 stimulation des éosinophiles TNF activation des PNN et des monocytes, adhérence

  18. LES DEUX PHASES DE LA REACTION Activation des mastocytes / basophiles 2 types de médiateurs : . Les médiateurs vaso actifs : responsables des phénomènes immédiats (V mn) . Les médiateurs chimiotactiques : responsable du recrutement des éosinophiles, macrophages, plaquettes, PNN réactions tardives (2 à 4 h) et se poursuit plusieurs heures mastocytes et basophiles : rôle initiateur autres cellules (PNE) : pérennisation de nombreuses cellules participent à la réaction allergique

  19. CELLULES DE LA PHASE TARDIVE LES POLYNUCLEAIRES EOSINOPHILES Recrutement via PAF-acether, LTB4 et cytokines produites par les mastocytes et les Ly T (IL-3, IL-5, GM CSF) Activation par les IgE fixées à leurs récepteurs RFc  I et RFc  II Libération des médiateurs cytotoxiques : . MBP : protéine basique majeur . EGP : protéine cationique . EPO : péroxydase . EDN : neurotoxine

  20. PROTEINES GRANULAIRES DE L ’EOSINOPHILE CONTENU DU GRANULE : . MBP : corps du granule . autres protéines : ECP, EPO, EDN ROLE +++ MBP et ECP : médiateurs de l ’allergie . ciliotoxicité pour l ’épithélium bronchique . destruction cellulaire . activation non spécifique des mastocytes Rôle +++ : asthme + eczema atopique

  21. EXPLORATION BIOLOGIQUE D’UNE ALLERGIE Dosage des IgE totales Recherche des IgE spécifiques : - technique immuno-fluorométrique - immunoblots Tests de provocation in vitro : - recherche d’une induction par l’allergène de l’activation des basophiles . expression gp53 (CD63) . dosage d’histamino-libération . dosage des leucotriènes

  22. DOSAGE DES IgE TOTALES LIMITES Toutes les allergies n’entraînent pas IgE totales IgE totales augmentées dans d’autres pathologies: - infections virales - infections parasitaires (aspergillus, helminthes) - certaines maladies auto-immunes - syndrome de Wiskott-Aldrich - myélome à IgE - syndrome d’hyper IgE Tabagie IgE

  23. DOSAGE DES IgE TOTALES INTERPRETATION Expression en UI (1 UI = 2,4 ng d ’IgE) Le taux d’IgE évolue avec l’âge Tx d ’IgE plus important chez sujets polysensibilisés/mono Taux d ’IgE Proportion de sujets atopiques 200 - 450 UI/ml 40 % > 450 UI/ml 90 %

  24. VALEURS DE REFERENCE DU DOSAGE DES IgE TOTALES SERIQUES EN FONCTION DE L’AGE Tranches IgE totales Tranches IgE totales naissance < 1 2 – 4 ans < 45 1 – 6 mois < 15 4 – 6 ans < 60 6 mois – 1 an < 20 6 – 8 ans < 100 1 – 2 ans < 30 Adultes < 150

  25. RECHERCHE DES IgE SPECIFIQUES (test ELISA) TESTS UNITAIRES AVEC MELANGE D ’ALLERGENES - Spécifique des aéro-allergènes - Spécifique des allergènes alimentaires . orientation vers des tests spécifiques . confirmation du caractère allergique - Tests spécifiques et sensibles avec une bonne valeur prédictive - Valeur prédictive négative + faible : ne pas éliminer une allergie si test négatif Moment du test important : à réaliser qq semaines après les manifestations cliniques (IgE fixées sur les tissus), (discordance possible test cutané / test biologique)

  26. RECHERCHE DES IgE SPECIFIQUES (test ELISA) EXPRESSION DES RESULTATS Dosage semi-quantitatif exprimé en classe (4 à 6) - Résultat  classe 2 : en faveur de l ’allergène - Pour les allergies alimentaires, la valeur prédictive de la classe variable avec les allergènes - Intérêt d ’effectuer le suivi dans un seul labo +++ Prouver le mécanisme IgE dépendant avant les tests spécifiques. Certains médicaments ou aliments histamino-libérateur

  27. EXPRESSION DES RESULTATS DE RECHERCHE DES IgE SPECIFIQUES DANS LE SERUM Ul / ml Classe Interprétation < 0.35 0 IgE spéc. indétectables 0.35 - 0.70 1 Taux très faibles 0.70 - 3.50 2 Taux faibles 3.50 - 17.50 3 Taux modérés 17.50 - 50 4 Taux élevés 50 - 100 5 Taux très élevés > 100 6 Taux maximaux

  28. TESTS DE PROVOCATION IN VITRO (1) - Uniquement réalisés dans laboratoires spécialisés - Allergènes non conventionnels ou discordance / clinique - Exploration de l’activation des basophiles Etude par cytométrie en flux : Mesure de l’expression membranaire de la glycoprotéine gp53 (CD63) Principe : double marquage . Ac anti-IgE (IgE fixées sur Fc  RI) . Ac anti-CD63 (témoin de l’activation) Interprétation : positif si - % de basophiles activés > 10 % présence allergène / absence allergène - % de basophiles activés en l’absence d ’allergène < 10 % bonne sensibilité et spécificité

  29. TESTS DE PROVOCATION IN VITRO (2) Test d’histamino-libération : Principe : . Dosage de l’histamine après activation du basophile par allergène . Technique : compétition radio-immunologique Expression des résultats . L’histamine libérée après activation rapportée à la quantité totale d ’histamine contenue dans la cellule (lyse) Positif si : . Histamine libérée > 10 % histamine totale . Libération spontanée de l’histamine < 5 % Inconvénients . Résultats variables / équipes . Utilisation de radio-éléments

  30. DIAGNOSTIC DU CHOC ANAPHYLACTIQUE Dosage de l’histamine plasmatique : Pic dans les 5 premières minutes : 1/2 vie (10 à 20 min.) prélèvement dans la 1/2 h sur EDTA et centrifugé dans les 20 min. à 4°C avant congélation ou dosage Valeurs normales : < 10 nM 1µM Dosage de la méthylhistamine urinaire : . Métabolite de l’histamine : reflet de l’histamino-sécrétion . Prélèvement des urines dans les 2 h suivant le choc . Dosage radio-immunologique Dosage de la tryptase : 20 % du contenu protéïque des mastocyces Intérêt : cinétique + lente que l’histamine . Prélèvements + tardifs que l’histamine possible pic : 15 min 2 h (1/2 vie 2h) . Pas de conditionnement particulier . Dosage immunofluorométrie Valeur normale : < 11 µg / l à 200 µg / l

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