Vascularites m dicamenteuses
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Vascularites médicamenteuses. COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS. Classification de Chapel Hill. Epidémiologie. Manque d’études prospectives de prévalence Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique ( 100 cas publiés )

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Vascularites m dicamenteuses

Vascularites médicamenteuses

COURS DE DES

09/11/2012

ANNE CONTIS



Epid miologie
Epidémiologie

Manque d’études prospectives de prévalence

Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique

PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique

( 100 cas publiés )

ATB (minocycline): 7% produisent ANCA

Anti TNF: 10% produisent des Ac

( 118 caspubliés)


Principaux m dicaments
Principaux médicaments

Anti-thyroiddrugs

Benzylthiouracil

Carbimazole

Methimazole

Prophythiouracil

Antibiotiques

Cephotaxime

Minocycline

Anti-TNF alpha

Adalimumab

Etanercept

Infliximab

Psychotropes

Clozapine

Thioridazine

Autres

Allopurinol

D-Penicillamine

Hydralazine

Levamisole

Phenytoin

Sulfasalazine


Ats et vascularites
ATS et vascularites

PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1)

50% lupus induits et 50% vascularites

Sex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++

Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon)

Formes plus sévères

Longue exposition (42 mois en moyenne)

p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO) mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA


Anti tnf alpha et vascularites
Anti TNF alpha et vascularites

118 cas rapportés entre 1990 et 2008

39 cas de vascularites sur 1 an en France

50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C

87% PR

Diag. 38 semaines après introduction

Patients de plus de 50 ans

Atteinte extra cutanée ds 25% cas

Effet classe


Anti leucotri ne et churg and strauss
Anti leucotriène et Churg and Strauss?

Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539

T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax 2007;63:8 677-682

Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun;16(6):620-6.

->conclusionFDA en 2009: “no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe”


Physiopathologie
Physiopathologie

  • Multifactorielle

  • 3 hypothèses:

    • MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène -> activation LT, coopération LB et production ANCA

    • Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA

    • Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue

    • Prédisposition génétique?


Clinique
Clinique

Proche des vascularites à ANCA primitives

1-Formes les plus fréquentes:

Tropisme cutané+++ (63% cas)

Arthro-myalgies

Fièvre +/- AEG




Clinique1
Clinique

2-Formes systémiques plus rares:

Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares

Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA

Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)


Diagnostic
Diagnostic

Souvent compliqué et tardif

Clinique évocatrice mais pas spécifique

Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel


Anapath
Anapath

Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel

Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux

Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose

Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine


Anapath peau 1
Anapath peau (1)

Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie


Anapath peau 2
Anapath peau (2)

Nécrose fibrinoide


Anapath rein
Anapath rein



ANCA

Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA

Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine

Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine-ANCA avec vascularite médicamenteuse



ANCA

  • Vascularite primitive:

  • Titre plus faible

  • Avidité élevée

  • Toutes classes Ig

  • Cible Ag unique

  • Vascularite médicamenteuse:

  • Titre plus élevé

  • Avidité faible

  • Pas d’IgG3

  • Cibles Ag multiples


ANCA

Monitoring ANCA non fiable

Pas de corrélation clinique systématique

Persistance ANCA malgré rémission

Augmentation titre non prédictive de rechute

Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité


AECA?

Anticorps anti cellules endothéliales

Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires

Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelialcell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74.

->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques


Diagnostic positif
Diagnostic positif

Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt

ANCA positifs avec cibles Ag multiples

Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)



Traitement1
Traitement

1ère étape:

Eviction agent causal

Déclaration pharmacovigilance!!!

Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)



Traitement3
Traitement

2ème étape: Immunosuppresseurs?

Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul

Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois

Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boliSolu et Endoxanou MMF ou Azathioprine

Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses



Pronostic
Pronostic

  • Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce!

  • Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes limitées

  • Pas de rechute

  • Raisons bon pronostic:

    • Signes cliniques modérés

    • Éviction médicamenteuse éteint réponse SI

    • ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3


Take home message
Take home message

Savoir y penser!!

Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse

Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion

ANCA importants pour le diagnostic différentiel

Traitement immunosuppresseurs au cas par cas

Déclaration pharmacovigilance!


Bibliographie
Bibliographie

Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14:33–41.

Radić M, MartinovićKaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. NethJ Med. 2012 Jan;70(1):12-7.

Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April 2002, Pages 370-375.

Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-inducedvasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401-409.