Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia

1. Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia

2. NAB-paclitaxel: elevata efficacia grazie all’innovativo meccanismo d’azione Clinical Benefit Implications Tumor-Targeted MoA Higher administered dose 1,2 Active methodof transport1,5 Tumor selectivity3-6 Higher tumor uptake5

3. NAB-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie all’innovativo meccanismo d’azione Clinical Benefit Implications Tumor-Targeted MoA Tumor selectivity 2-5 Albumin: natural transporter1 Rapid clearance6

4. Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula settimanale: dati di efficacia e tollerabilità Jackisch C et al.,Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143)

5. NAB-paclitaxel: lo studio randomizzato di Fase III CA 012 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

6. Disegno dello studio nab-Paclitaxel 260 mg/m2 IV over 30 min q3w No standard premedication 1:1 Randomization N = 460 Conventional paclitaxel 175 mg/m2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines • Primary endpoint: overall response rate per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors • Secondary endpoints: • Time to tumor progression • Overall survival IV, intravenous; q3w, every 3 weeks. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

7. NAB-paclitaxel prolunga significativamente la sopravvivenza complessiva NAB-paclitaxel 260 mg/m2 q3w (n = 131) Conventional paclitaxel 175 mg/m2 q3w (n = 136) 1.00 +9.7 settimane 0.75 Median = 56.4 weeks HR = 0.73, P = .024 Probability of Survival 0.50 Median = 46.7 weeks 0.25 0 0 24 48 72 96 120 144 Weeks Patients > first line treatment HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

8. TTP significativamente più lungo rispetto a paclitaxel convenzionale NAB-paclitaxel (n = 229) 1.00 Conventional paclitaxel (n = 224) 0.75 P = .006 +6.1 settimane HR = 0.75 Proportion not progressed 0.50 Median = 23.0 weeks 0.25 Median = 16.9 weeks 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 Weeks Note: P-value from log-rank test • NAB-paclitaxel is associated with a significantly longer TTP than conventional paclitaxel HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; TTP, time to tumor progression. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.

9. ORR statisticamente superiore anche nei sottogruppi di pazienti trattate con NAB-paclitaxel P = .029 P = .006 NAB-paclitaxel Conventional paclitaxel 42% 27% 27% P = .001 13% 132 136 Patients (n) 97 89 33% P = .002 P = .002 P < .001 19% 229 225 34% 34% 34% 18% 19% 19% Patients (n) Patients (n) 176 175 176 182 199 193 ORR, overall response rate. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

10. Caratteristiche basali: siti metastatici Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

11. Caratteristiche basali: terapie precedenti Oltre il 40% delle pazienti dello studio registrativo era in prima linea di trattamento Più dell’80% delle pazienti dello studio registrativo era in prima e seconda linea di trattamento Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803

12. Favorevole profilo di sicurezza con NAB-paclitaxel rispetto a paclitaxel convenzionale Table adapted from Davidson 20101 Davidson. EJC Supplements. 2010;8(1):11-18 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. Cortes et al. EJC Supplements. 2010;8(1):1-10. Celgene Corporation. Data on file [CA 012 CSR]. conv, conventional; MBC, metastatic breast cancer; NS, not statistically significant; q3w, every 3 weeks; SN, sensory neuropathy.

13. Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con NAB-paclitaxel NAB-paclitaxel (n=24) + 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 + + Censurato + 22 giorni (IC 95%), 17-22): tempo mediano di miglioramento con NAB-paclitaxel vs 79 giorni con paclitaxel convenzionale + Percentuale di casi non risolti 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Miglioramento dal grado 3 ai gradi 1 o 2 (giorni) Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803

14. Lo studio di Fase II randomizzato CA 024

15. Disegno dello studio in prima linea metastatica Arm A: NAB-paclitaxel300 mg/m2 q3w n = 76 Arm B: NAB-paclitaxel100 mg/m2 qw 3/4 n = 76 Randomization Arm C: NAB-paclitaxel150 mg/m2 qw 3/4 n = 74 Arm D: Docetaxel 100 mg/m2 q3w n = 74 • Primary endpoint: ORR • Secondary endpoints: DCR, PFS, DoR, OS, Safety DCR, disease control rate (stable disease ≥ 16 weeks + CR + PR); DoR, duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks. 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275]. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619.

16. Caratteristiche basali delle pazienti Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

17. NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per braccio di studio Kaplan–Meier estimates for overall survival (as assessed by local investigators for each treatment arm). Abbreviations: HR hazard ratio; OS overall survival; Pts patients; q3w every 3 weeks; qw 3/4 first 3 of 4 weeks. Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

18. Overall Survival nelle pazienti trattate in prima linea con NAB-paclitaxel vs docetaxel HR, hazard ratio; NS, not statistically significant; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275].

19. Best Response con NAB-paclitaxel • Ottenimento di una risposta più rapida con NAB-paclitaxel Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

20. San Antonio 2012 Analisi retrospettiva di efficacia e sicurezza in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (DFI ≤ 2 anni o malattia viscerale) trattati in prima linea negli studi Gradishar et al. 2005 (CA012)* e Gradishar et al. 2009 (CA024) *40% dei pazienti arruolati nello studio CA012

21. ORR nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli • Nab-paclitaxel in prima linea ha dimostrato di avere un’elevata efficacia clinica nelle pazienti con carcinoma mammario e metastasi viscerali dominanti o breve intervallo libero da malattia O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

22. PFS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (valutazione dello sperimentatore) O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

23. OS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

24. Conclusioni I vantaggi del trattamento con Nab-paclitaxel, mostrati nella popolazione generale degli studi CA012 e CA024, sono stati osservati anche nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. Nab-paclitaxel ha dimostrato una marcata attività clinica nei pazienti con malattia viscerale o breve DFI. O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

25. NAB-p 100 or 125 mg/m2 qw MBC w measurable disease PD on taxanes or relapse within 12 months from adjuvant taxanes November 2007

26. Caratteristiche basali delle pazienti Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

27. Caratteristiche basali delle pazienti La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto tre linee di terapia con taxani per la malattia metastatica. Al trattamento con Nab-paclitaxel sono state randomizzate anche pazienti HER2positive non più in trattamento con trastuzumab. Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

28. Risultati di efficacia: tassi di risposta Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

29. Conclusioni • NAB-paclitaxel, somministrato nelle pazienti con carcinoma della mammella metastatico precedentemente trattate con taxani e con una mediana di 3 trattamenti precedenti • Determina malattia stabile ≥ 16 settimane nel 31% dei casi • Risulta ben tollerato • Mediamente è stato possibile somministrare 5 cicli • Non causa reazioni di ipersensibilità • Determina una minima mielosoppressione • Causa una bassa percentuale di interruzione del trattamento per neuropatia periferica

30. Analisi post-hoc degli studi di Fase III e Fase II

31. L’analisi post-hoc, in cui sono state indagate l’efficacia e la tollerabilità delle diverse schedule con cui è stato impiegato NAB-paclitaxel negli studi randomizzati, ha evidenziato che: • NAB-paclitaxel è più efficace dei taxani convenzionali (paclitaxel e docetaxel) anche in schedula settimanale (150 e 100 mg/m2) • rappresenta una promettente prima linea di trattamento anche nelle pazienti anziane (> 65 anni) Aapro M et al, The Breast 2011

32. NAB-paclitaxel Grazie all’innovativo meccanismo d’azione, NAB-paclitaxel ha un’efficacia superiore e un profilo di tollerabilità più favorevole rispetto ai taxani convenzionali Rispetto a paclitaxel, NAB-paclitaxel prolunga significativamente l’OS (56,4 vs 46,7 settimane; p=0,024) prolunga significativamente il TPP (23 vs 16,9 settimane; p=0,006) aumenta significativamente l’ORR (27% vs 13%; p=0,006) non richiede premedicazione registra un rapido miglioramento delle neuropatia sensoriale (22 vs 79 giorni)

33. Aggiornamento RCP Vecchia versione Vecchia versione E’stato differenziato il nome del principio attivo!!! Nuova versione

34. Dalle evidenze cliniche, algoritmo per l’uso di NAB-paclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di dosaggio e schedula per un approccio personalizzato • 150 mg: 1° linea, in monoterapia, solo in pazienti con PS buono; • 125 mg: 1° linea, in regime di combinazione, oppure monoterapia in pazienti con PS scadente, oppure in 2° linea o successive, in monoterapia, nei pazienti con PS buono • 100 mg: in 2° linea e successive, in monoterapia, in pazienti con PS scadente (*bevacizumab 10 mg/kg days 1/15, trastuzumab 4 mg loading dose and 2 mg/kg weekly; + data with capecitabine and gemcitabine from phase II trials). Jackisch C et al.,Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143

35. San Antonio 2012

36. Disegno dello Studio Ciruelos E. et al. SABCS 2012

37. Ciruelos E. et al. SABCS 2012

38. Studio randomizzato in aperto di fase II in pazienti HER2 negative mai precedentemente trattate per la malattia metastatica Obiettivo dello studio: caratterizzare la neurotossicità in base al Total Neuropathy Score (TNS) e alle modifiche elettromiografiche Arruolamento iniziato nel dicembre 2012 Ciruelos E. et al. SABCS 2012

39. Obiettivo dell’analisi è determinare la frequenza dell’espressione di SPARC nei differenti sottotipi di tumore della mammella e valutare il valore predittivo di risposta alla terapia dopo la chemioterapia neoadiuvante con antracicline/taxani nei partecipanti dello studio Gepar-Trio Untch M. et al. SABCS 2012

40. Correlazione tra espressione di SPARC e pCR Untch M. et al. SABCS 2012

41. Conclusioni SPARC è espresso in tutti i sottotipi biologici del carcinoma della mammella SPARC è iperespresso nei tumori triplo negativi L’espressione di SPARC può fornire quindi informazioni predittive di risposta alla chemioterapia neoadiuvante Nello Studio Gepar-Septo è stata pianificata l’analisi prospettica dell’espressione di SPARC poiché SPARC è una proteina legata all’albumina e potrebbe mediare l’accumulo intratumorale di Nab-paclitaxel Untch M. et al. SABCS 2012

42. Un’elevata correlazione di SPARC è stata osservata nei tumori luminali A, nei tumori piccoli, nei tumori ER+ e a basso grado istologico. L’elevata espressione di SPARC è associata ad una breve RFS e ad una risposta sfavorevole alla terapia neoadiuvante nelle pazienti con BC HER2+. Questi risultati potrebbero essere rilevanti nello sviluppo clinico dei composti legati all’albumina, poiché si ritiene che l’espressione di SPARC possa identificare le pazienti che traggono il maggior beneficio dal trattamento con questi farmaci. Azim H. et al. SABCS 2012

43. Aspetti farmacoeconomici

44. Lo Studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

45. Lo Studio Costanza: analisi di costo-efficacia italiana • Presentato all’ EBCC di Vienna 2012 • Lo studio, che ha coinvolto 5 centri italiani di riferimento per il trattamento del MBC, ha raccolto i dati dei costi sanitari correlatialla terapia con nab-paclitaxel e con paclitaxel convenzionale

46. Risultati: costo per QALY # Sono stati considerati i prezzi ex-factory di NAB-paclitaxel e di Paclitaxel generico come da G.U. * Fattore G per Gruppo di lavoro Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES). Proposta di linee guida per la valutazione economica degli interventi sanitari in Italia. PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2009; 11: 83-89 Il rapporto costo-efficacia incrementale indica che un QALY guadagnato avviando la paziente ad NAB-paclitaxel anziché a paclitaxel convenzionale, costa al SSN €16.903 Le recenti linee guida italiane considerano costo-efficace un programma sanitario con costo per QALY incrementale compreso tra €25.000 e €40.000* Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

47. Lo studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

48. Lo studio Costanza – key points + 2 mesi di QALY - 59% di tempo in ospedale per le pazienti - 50% di costi di premedicazione, somministrazione e post-medicazione Costo per QALY di € 16.903

49. NAB-paclitaxel • E’ la prima nano-chemioterapia target nel trattamento del carcinoma mammario metastatico • Utilizza l’albumina come carrier naturale • Si accumula preferenzialmente nel tessuto tumorale rispetto a quello sano • Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale rispetto a paclitaxel convenzionale a parità di dosaggio • Ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a paclitaxel convenzionale in termini di SOPRAVVIVENZA, TTP e ORR • Mostra un profilo di sicurezza favorevole • Non richiede premedicazione • Registra un rapido miglioramento della neuropatia sensoriale (22 vs. 79 giorni) • Garantisce una maggior flessibilità di impiego (dosaggi e schedule)