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Anatomia e Fisiologia della giunzione neuromuscolare. La giunzione neuromuscolare. La placca neuromuscolare è il contatto tra il terminale della fibra nervosa e la fibra muscolare.
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La giunzione neuromuscolare La placca neuromuscolare è il contatto tra il terminale della fibra nervosa e la fibra muscolare. Normalmente per ogni fibra muscolare vi è una sola placca nella zona intermedia tra l’origine e l’inserzione della fibra. Il 2-3% delle fibre può avere anche 2-3 placche.
L’Ach viene sintetizzata prevalentemente nel terminale assonico, ma può essere prodotta ovunque nel citoplasma cellulare L’enzima CHAT catalizza la sintesi di colina e acetil-coenzima A Il magazzino sinaptico dell’Ach è molto limitato e dipende per la metà dal reuptake della colina
Canali ionici del calcio Agisce nell’assemblaggio della subunità 1 Modula la cinetica del Ca++ attraverso la subunità 1
NMJ VERSANTE PRESINAPTICO 1 “QUANTUM” : 10.000 Ach Storage primario (fast): 1000 Q Storage secondario(slow): 10.000 Q
Recettore nAch Recettore pentamerico 2 isoforme:², ² il sito di “binding” e’ sulle subunita’ Il legame di almeno 2 molecole di Ach determina la modificazione strutturale del recettore
L’Ach attraversa il vallo sinaptico in 50 sec. Un terzo di essa viene distrutta dall’ AChE. Il rimanente si lega brevemente (100-200 sec) ai recettori. Nel legame l’Ach cambia le sue caratteristiche stechiometriche in modo da indurre un’aumentata conduttanza dei canali connessi al recettore.
Un quantum di Ach attiva circa 1000 recettori-canali, che restano aperti per 1-1.5 msec e poi si inattivano spontaneamente. Una prolungata esposizione all’Ach determina la desensibilizzazione dei recettori-canali
NMJ: CLUSTER AChR • Turnover dei • recettori: • emivita 15 gg • La disposizione • a “cluster” dei • recettori viene • guidata da: • agrina • muSK • rapsina
ACh out out 0mV 0mV in in -85 mV -85 mV closed nAChRs - funzionamento apertura 135 mM potassium 10 mM sodium
I canali recettori, diversamente dai voltaggio dipendenti, non sono selettivi.
E’ necessario che canali-recettori e canali voltaggio dipendenti lavorino in parallelo
Recettori Canali Canali voltaggio dipendenti Legame con Ach Apertura canale del Na+ Apertura del canale Ingresso di Na+ fuoriuscita di K+ Ingresso del Na+ Depolarizzazione Depolarizzazione Potenziale d’azione Potenziale di placca
NMJ -Sequenza degli eventi • Arriva un potenziale d’azione del nervo • apertura canali del Calcio sul versante presinaptico • Vescicole contenenti ACh vengono rilasciate (circa 20 vescicole) • NOTA 1: OGNI vescicola contiene ~ 10,000 molecule of ACh = 1 quanta • NOTA 2: la membrana postgiunzionale contiene ~108 AChR’s. • Si modifica la conduttanza agli ioni Na e K con generazione del potenziale di placca; • genesi del potenziale d’azione della fibra muscolare
NMJ - eventi elettrofisiologici • Rilascio di 1 quantum di ACH : MEPP a riposo: random ( 1/s) = attivita’ di placca • NAP: rilascio di molti “quanta”: EPP AP • L’ampiezza dell’EPP e’ sempre superiore all’ampiezza minima per generare un potenziale d’azione muscolare ! FATTORE DI SICUREZZA
La dimensione del potenziale di placca dipende, per ogni singolo impulso dalla quantità di Ach liberata. E’ stata calcolata una ampiezza media dell’ EPP di +/- 75 mV, l’ampiezza minima richiesta per indurre un potenziale d’azione muscolare (MAP) è di 15 mV. Il rapporto tra l’ampiezza effettiva dell’ EPP e quella minima richiesta è circa 5: questo rapporto esprime il Fattore di sicurezza della trasmissione neuromuscolare
Fattore di sicurezza
Il fattore di sicurezza garantisce la trasmissione neuromuscolare anche durante la fatica sinaptica MAP EPP L’attivazione ripetuta, anche a basse frequenze, riduce l’ampiezza dell’EPP, probabilmente per l’incompleto rifornimento di molecole di Ach immediatamente disponibili
Un EPP, che segue dopo un breve intervallo uno stimolo condizionante, ha una ampiezza maggiore di un EPP non condizionato: facilitazione La facilitazione è dovuta alla persistenza degli ioni Ca nel bottone presinaptico
La stimolazione ripetitiva ad alta frequenza od una contrazione volontaria intensa determinano un: potenziamento post-tetanico al potenziamento segue una: esuaribilità post tetanica il grado e la durata di entrambi dipendono dalla durata dell’attivazione tetanica.
NMJ - attivazione iterativa Liberazione di Ach: deplezione di Ach resintesi mobilizzazione store II (Ca²) ~ 10 sec ~ 200 msec ALTA FREQUENZA FACILITAZIONE 2 stimolo 1 stimolo BASSA FREQUENZA FATICA STIMOLO TETANICO SFORZO MASSIMALE FACILITAZIONE POST-TETANICA ESAURIMENTO POST-TETANICO 2 minuti 3 minuti