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第三十五章 β- 内酰胺类抗生素

第三十五章 β- 内酰胺类抗生素. 第一节 β- 内酰胺类作用机制及耐药性. 1.β- 内酰胺类作用机制

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第三十五章 β- 内酰胺类抗生素

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  1. 第三十五章 β-内酰胺类抗生素

  2. 第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性 1.β-内酰胺类作用机制 1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。

  3. 2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。

  4. 2.主要的耐药机制有以下几个方面： 1）生成β-内酰胺酶：由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效 2）药物对PBPs的亲和力降低 3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强

  5. 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素： 口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类 第二节 青霉素类

  6. 青霉素基本结构 母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA) O S R NH C A 1 B N COOR 2 O Β-内酰胺酶作用点 A：噻唑环 B：β－内酰胺环

  7. 一、天然青霉素 青霉素G(penicillin G，苄青霉素） 【体内过程】 常规肌内注射或静脉滴注 脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少

  8. 【抗菌作用】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体

  9. 青霉素 【作用机制】 1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成 2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性

  10. 细菌中PBPs种类

  11. 抗菌药物与细菌PBPs亲和力

  12. 【抗菌作用特点】 对G+菌抗菌作用强于G-菌 肽聚糖含量 外层结构 胞浆内渗透压 繁殖期杀菌作用强于静止期

  13. 【临床应用】 革兰阳性球菌感染 脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎 革兰阳性杆菌引起的感染 螺旋体引起的感染

  14. 【不良反应】 1. 变态反应过敏性休克 2. 赫氏反应

  15. 过敏性休克 原因： 青霉素降解产物 IgE抗体 肥大细胞嗜碱粒细胞 释放 血管通透性增加 循环血量减少 支气管收缩 腺体分泌增加 5-HT 组胺 缓激肽

  16. 防治 • 仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 • 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 • 注射液需临用现配 • 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去

  17. 抢救 糖皮质激素 抗组胺药及补 充血容量 肾上腺素

  18. 【不良反应】 1. 变态反应过敏性休克 2. 赫氏反应 全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快

  19. 【耐药性】 1. 生成β-内酰胺酶 青霉素耐药：青霉素酶 头孢类耐药：ESBLs 酶抑制剂耐药：AmpC型酶 碳青霉烯耐药：金属酶

  20. 2. PBPs 对药物的亲和力降低 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐青霉素肺炎链球菌 耐第三代头孢菌素的菌株

  21. 3. 药物浓度降低 孔道蛋白缺陷，药物进入受阻 主动流出增强

  22. 【药物的相互作用】 • 协同作用 氨基糖苷类抗生素 • 拮抗作用 抑菌药 • 丙磺舒

  23. 二、半合成青霉素 口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类

  24. （一）口服耐酸青霉素 青霉素V(penicillin V） 非奈西林(pheneticillin) 丙匹西林(propicillin) 阿度西林(azidocillin) 环己西林(cyclacillin)

  25. （二）耐酶青霉素 甲氧西林（methicillin) 苯唑西林（oxacillin) 奈夫西林（nafillin) 氯唑西林 (cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin)

  26. 特点： 产生新的PBPS，与β内酰胺酶无关 1.可口服或注射 2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌 3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效 4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染

  27. （三）广谱青霉素类 氨基青霉素 羧基青霉素 酰脲类青霉素

  28. 1. 氨基青霉素 氨苄西林(ampicillin ，氨苄青霉素) 阿莫西林(amoxicillin ，羟苄青霉素) 巴氨西林(bacampicillin ) 匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin)

  29. 特点： 杀伤G+及G－菌 抗G－杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 主要用于呼吸道感染、尿道感染

  30. 2.羧基青霉素 羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素) 替卡西林(ticarcillin)

  31. 特点： 对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效 变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染

  32. 3. 酰脲类青霉素 美洛西林(mezlocillin) 哌拉西林(piperacillin) 呋苄西林(furbenicillin) 阿洛西林 (azlocillin)

  33. 特点： 抗菌谱最广，抗菌作用最强 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用 用于G-菌引起的严重感染

  34. 第三节 头孢菌素类抗生素 7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 6－氨基青霉烷酸(6-APA) O S R NH C A 1 B N COOR 2 O β－内酰胺环

  35. 头孢菌素与青霉素类抗生素相比较

  36. 一、第一代头孢菌素类 • 注射头孢唑啉 • 口服 头孢氨苄

  37. 【抗菌作用特点】 • 对革兰阳性菌抗菌作用强 • 对革兰阴性菌的作用弱 • 对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定 • 对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定 • 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 • 肾毒性

  38. 二、第二代头孢菌素 • 注射 头孢呋辛 • 2.口服 头孢克洛

  39. 【抗菌作用特点】 • 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 • 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 • 对G- 杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 • 对铜绿假单胞菌无效 • 对厌氧菌有一定作用 • 肾毒性低

  40. 三、第三代头孢菌素 • 注射 头孢他定 • 头孢哌酮 • 2. 口服 头孢克肟

  41. 【抗菌作用特点】 • 对革兰阳性球菌抗菌作用弱 • 对革兰阴性杆菌抗菌作用强 • 对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定 • 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 • 无肾毒性

  42. 第四节其他β-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂

  43. 碳青霉烯类 亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素) 美罗培南(meropenem) 帕尼培南(panipenem)

  44. 亚胺培南 特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强 2.被脱氢肽酶水解 3.对β-内酰胺酶高度稳定 4. 用于G+及G－需氧菌和厌氧菌的严重感染 5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性

  45. 第五节 β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam)

  46. 特点： • 本身没有或只有很弱的抗菌活性 • 抑制β-内酰胺酶 • 对不产酶的细菌无增强效果 • 增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用

  47. β-内酰胺类抗生素的复方制剂

  48. 大纲要求 掌握β-内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素G的抗菌谱、作用机制、不良反应；各类半合成青霉素类，第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点；β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。

  49. 1.青霉素G可治疗的细菌感染为 A.肺炎杆菌 B.铜绿假单胞菌 C.破伤风杆菌 D.变形杆菌 E.军团菌 2.青霉素G最严重的不良反应是 A.过敏性休克 B.腹泻、恶心、呕吐 C.听力减退 D.二重感染 E.肝、肾损害 A型题 答案 答案

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