第十章脂类药物制备原理

第十章脂类药物制备原理

第一节概述 脂类是脂肪与类脂的总称，它们是动物和植物中的重要组成部分。脂肪是即甘油三酯;类脂的性质与脂肪类似，体内的类脂有磷脂、糖脂及固醇类等。脂类具有以下特性： • 1.不溶于水而溶于脂溶剂(如乙醚、氯仿、苯、丙酮等)； • 2.与脂肪酸有联系，它们或为脂肪酸的酯(如中性脂肪、磷脂、糖脂等)，或能与脂肪酸形成酯的物质(如胆固醇)； • 3.它们通常共存于机体中，并能为机体所利用。

一、脂肪与脂肪酸的化学结构 （一）脂肪的化学结构 • 脂肪又称中性脂肪。它们的化学组成是甘油与三分子高级脂肪酸，故是脂肪酸的甘油三酯。天然脂肪中的脂肪酸绝大多数含偶数碳原子。脂肪的结构如下： R1、R2及R3代表脂肪的烃基，可以相同或不相同。通常R1与R3是饱和的烃基，R2为不饱和的烃基。

（二）脂肪酸的化学结构 • 天然脂肪中所含的脂肪酸种类很多，分布最广的有软脂酸、硬脂酸及油酸三种。 • 前二者是饱和脂肪酸，后者为不饱和脂肪酸。 • 在不饱和脂肪酸中比较重要的还有亚油酸、亚麻酸与花生四烯酸。这三种不饱和脂肪酸因动物体自身不能合成，或合成量太少不够需要，必需依靠食物供应，它们是动物不可缺少的营养素，故称必需脂肪酸。

各种常见脂肪酸的化学结构如下：

二、类脂的化学结构 （一）磷脂的化学结构主要的磷脂有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂及神经磷脂等，它们的组成中除含有磷酸基外还含有氮碱。这些磷脂的化学结构分别叙述于下： • 1.卵磷脂与脑磷脂的化学结构 • 2.丝氨酸磷脂的化学结构 • 3.神经磷脂的化学结构

胆碱是胆胺(氨基乙醇)经甲基化而形成的，在胆胺的N原子上连接三个甲基。胆碱是胆胺(氨基乙醇)经甲基化而形成的，在胆胺的N原子上连接三个甲基。 1. 卵磷脂与脑磷脂的化学结构 • 卵磷脂与脑磷脂均为甘油酯，与脂肪相似，唯甘油中仅两个羟基与脂肪酸相结合，而另一个羟基与磷酸及含氮碱相连。 • 卵磷脂中的含氮碱为胆碱，其结构如下：

脑磷脂的结构与卵磷脂相似，不同的只是以胆胺代替胆碱。亦有α-及β-脑磷脂之分。脑磷脂的结构与卵磷脂相似，不同的只是以胆胺代替胆碱。亦有α-及β-脑磷脂之分。 • 其结构式如下：

2. 丝氨酸磷脂的化学结构 • 丝氨酸磷脂也是甘油酯，脑中含有丝氨酸磷脂，其含量比脑磷脂多。在体内丝氨酸磷脂可脱羧转变成脑磷脂。 • 它与脑磷脂的不同是由丝氨酸代替胆胺，其结构如下：

3. 神经磷脂的化学结构 • 神经磷脂不是甘油三脂，但含有神经氨基醇。神经磷脂在脑及神经组织中含量较多。 • 其组成由神经氨基醇以肽键与脂肪酸结合，再以酯键与磷酸和胆碱结合。其结构如下：

（二）糖脂的化学结构 • 糖脂的组成与神经磷脂相似。它的结构中有神经氨基醇、半乳糖及脂肪酸各一个分子。 • 各种糖脂所含的脂肪酸均不相同，有22碳或24碳的脂肪酸，或有羟基脂肪酸。糖脂主要存在于脑组织中，故又名脑苷脂。 • 其结构如下：

（三）固醇类的化学结构 固醇类包括胆固醇、胆酸、脱氧胆酸、皮质激素及性激素等。它们都是环戊烷多氢菲的衍生物。 • 1. 胆固醇的化学结构 • 人和动物体内重要的固醇是胆固醇，大部分胆固醇与脂肪酸结合成为胆固醇酯的形式存在。它们的结构如下：

2. 胆酸和胆汁酸的化学结构 • 胆酸的结构与胆固醇相似。由于其中羟基的数目与位置不同，故有多种胆酸。 • 胆汁中主要的胆酸有两种，胆酸（3，7，12-三羟胆酸）和脱氧胆酸（3，12-二羟胆酸），还有鹅胆酸（3，7-二羟胆酸）及少量石胆酸（3-羟基胆酸）。胆酸与脱氧胆酸的结构如下：

各种胆酸均可与甘氨酸(H2N-CH2·COOH)或牛磺酸(H2N-CH2CH2-SO3H)以肽键结合，形成各种结合胆酸，称为胆汁酸。各种胆酸均可与甘氨酸(H2N-CH2·COOH)或牛磺酸(H2N-CH2CH2-SO3H)以肽键结合，形成各种结合胆酸，称为胆汁酸。 • 在胆汁中，大部分胆汁酸与碱(钠或钾)形成盐，称为胆盐。胆盐可促进脂肪的消化与吸收。

三、类脂类药物制备 （一）直接抽提法（二）水解法（三）化学合成或半合成法（四）生物转化法

（一）直接抽提法 • 在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。 • 因此，通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经各种相应技术分离纯化和精制获得纯品。

（二）水解法 • 在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。 • 如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。 • 又如辅酶Q10(CoQ10)与动物细胞内线粒体膜蛋白结合成复合物，故从猪心提取CoQ10时，需将猪心绞碎后用氢氧化钠水解，然后用石油醚抽提及分离纯化。 • 在胆汁中，胆红素大多与葡萄糖醛酸结合成共价化合物，故提取胆红素需先用碱水解胆汁，然后用有机溶剂抽提。胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸形成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，需将胆汁用10%氢氧化钠加热水解后分离纯化。

（三）化学合成或半合成法 • 来源于生物的某些脂类药物可以相应有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半合成法制备。 • 如用香兰素及茄尼醇为原料可合成CoQ10，其过程是先将茄尼醇延长一个异戊烯单位，使成10个异戊烯重复单位的长链脂肪醇；另将香兰素经乙酰化、硝化、甲基化、还原和氧化合成2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(CoQ10)。上述二化合物在ZnCl2或BF3催化下缩合成氢醌衍生物，经Ag2O氧化得CoQ10。 • 另外以胆酸为原料经氧化或还原反应可分别合成去氢胆酸、鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸，称为半合成法。

（四）生物转化法 • 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可称为生物转化法。来源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。 • 如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产CoQ10；用紫草细胞培养生产紫草素，产品已商品化；另外以花生四烯酸为原料，用绵羊精囊、Achlya Americana AT CC l0977及Achlya bisexualis ATCC 11397等微生物及大豆(Amsoy种)的类脂氧化酶-2为前列腺素合成酶的酶源，通过酶转化合成前列腺素。 • 其次以牛磺石胆酸为原料，利用Mortie-rella ramanniana菌细胞的羟化酶为酶源，使原料转化成具有解热、降温及消炎作用的牛磺熊去氧胆酸。

四、类脂类药物的分离 • 类脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质差异甚大，通常用溶解度法及吸附分离法分离。 • 1.溶解度法是依据类脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法。如游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷，故胆汁经碱水解及酸化后用氯仿抽提，其它物质难溶于氯仿，而胆红素则溶出，因此得以分离 • 2.吸附分离法是根据吸附剂对各种成分吸附力差异进行分离的方法。如从家禽胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品经硅胶柱层析及乙醇—氯仿溶液梯度洗脱即可与其它杂质分离。前列腺素E2粗品经硅胶柱层析及硝酸银硅胶柱层分离得精品。CoQ10粗制品经硅胶柱吸附层析，以石油醚和乙醇梯度洗脱，即可将其中杂质分开。

五、类脂类药物的精制 • 经分离后的脂类药物中常有微量杂质，需用适当方法精制，常用的有结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法。 • 如用层析分离的PGE2经醋酸乙酯-己烷结晶，及用层析分离后的CoQ10经无水乙醇结晶均可得相应纯品。 • 经层析分离的鹅去氧胆酸及自牛羊胆汁中分离的胆酸需分别用醋酸乙酯及乙醇结晶和重结晶精制，半合成的牛磺熊去氧胆酸经分离后需用乙醇-乙醚结晶和重结晶精制。

六、类脂类药物在临床上的应用 脂类生化药物种类繁多，各成分之间结构和性质相差甚大，生理药理效应相当复杂，临床用途亦各不相同。 • 1. 胆酸类药物临床应用 • 2. 色素类药物临床应用 • 3. 不饱和脂肪酸类药物临床应用 • 4. 磷脂类药物临床应用 • 5. 固醇类药物临床应用 • 6. 人工牛黄临床应用

6.人工牛黄临床应用是据天然牛黄(牛胆结石)的组成而人工配制的脂类药物，其主要成分为胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐等，是百多种中成药的重要原料药。具有清热、解毒、祛痰及抗惊厥作用，临床上用于治疗热病谵狂、神昏不语、小儿惊风及咽喉肿胀等，外用治疗疔疮及口疮等。6.人工牛黄临床应用是据天然牛黄(牛胆结石)的组成而人工配制的脂类药物，其主要成分为胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐等，是百多种中成药的重要原料药。具有清热、解毒、祛痰及抗惊厥作用，临床上用于治疗热病谵狂、神昏不语、小儿惊风及咽喉肿胀等，外用治疗疔疮及口疮等。

第二节类脂类药物制备工艺 • 一、磷脂类药物制备——卵磷脂 • 二、胆酸类药物制备 1.猪去氧胆酸 2.胆酸 3.熊去氧胆酸 • 三、胆色素类药物制备——胆红素 • 四、固醇类药物的制备——胆固醇 • 五、人工牛黄的制备 • 六、前列腺素的制备

一、磷脂类药物制备——卵磷脂 • 磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂及缩醛磷脂等，故统称为甘油磷脂。 • 其中磷脂酰胆碱即卵磷脂应用较广。 • 本节仅介绍卵磷脂结构、性质及其生产工艺。

1. 卵磷脂（Lecithin）的结构 • 卵磷脂是一种甘油磷脂，其中磷酸的两个羟基分别与甘油的一个羟基及胆碱的β-羟基之间形成磷酸二酯键，且因甘油羟基有α位及β位之分，故有α-卵磷脂及β-卵磷脂之分。 • 其结构分别为：

2. 卵磷脂性质 • 卵磷脂存在于动物各组织器官中，脑、精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达8-10%，故得名；其在植物组织中含量甚少，唯大豆中含量甚高。 • 为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。 • 极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质，pI为6-7，可与蛋白质、多糖、胆汁酸盐、CaCl2、CdCl2及其它酸和碱结合。有降低表面张力作用，与蛋白质及糖结合后作用更强，为较好的乳化剂。 • 与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”，临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化等。

3. 卵磷脂制备 （1）工艺路线（2）工艺过程上述浓缩液冷却至室温，加入半倍体积(V/V)乙醚，不断搅拌，放置2h，俟白色不溶物完全沉淀，过滤，取滤液于激烈搅拌下加入粗卵磷脂重量1.5倍体积(W/V)的丙酮，析出沉淀，滤除溶剂，得膏状物，以丙酮洗涤两次，真空干燥后得卵磷脂成品。

二、胆酸类药物制备 • 胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。人及动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道微生物作用下生成去氧胆酸、猪去氧胆酸及石胆酸等次级胆酸。有些胆酸以及它们的甘氨酸或牛磺酸结合物亦可采用化学半合成法或生物转化法生产。体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸。 • 在胆酸类化合物分子结构中，由于甾环上羟基的数量、位置及构型的差异，形成多种化合物，如胆酸、猪去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪胆酸等。 • 另外，有些胆酸类化合物与牛磺酸形成的结合型胆汁酸具有特殊疗效，如牛磺熊去氧胆酸有解热降温、消炎及利胆作用，牛磺鹅去氧胆酸及牛磺去氢胆酸具有抗艾滋病毒、流感及副流感病毒作用，是具有良好发展前途的治疗药物。

1. 猪去氧胆酸（pigdeoxycholic acid,PDCA） （1）猪去氧胆酸的结构与性质 • 猪去氧胆酸化学名称为3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸，是猪胆酸经肠道微生物催化脱氧而成，存在于猪胆中，分子量为392.6。分子式为C24H40O4，其结构如下图： • 白色或类白色粉末，熔点197℃，无臭，味苦，易溶于乙醇和冰醋酸，在丙酮、醋酸乙酯、乙醚、氯仿或苯中微溶，几乎不溶于水。 • 本品有降低血浆胆固醇作用，为降血脂药。同时也是配制人工牛黄的重要成分。

（2）工艺路线与过程 ①猪胆汁酸制备：猪胆汁制取胆红素后滤液加盐酸酸化至pH1~2，倾去上层液体得黄色膏状粗胆汁酸。 ②水解与酸化：粗胆汁酸加1.5倍氢氧化钠和9倍体积水，加热水解16~18h，用6mol/L HCl酸化至pHl~2，过滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥得猪去氧胆酸粗品。 ③精制：上述粗品加5倍体积(W/V)醋酸乙酯，15~20%活性炭，搅拌回流溶解、冷却、过滤，滤液加20%(V/W)无水硫酸钠脱水，过滤后，滤液浓缩至原体积1/5~1/3，冷却结晶，滤取结晶并用少量醋酸乙酯洗涤，真空干燥得成品。

2. 胆酸（Cholic Acid简称CA） （1）胆酸结构与性质 • 胆酸化学名称为3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸，除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，牛、羊及狗胆汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。其分子式为C24H40O5，分子量为408.6，结构式如上图： • 在15℃时，水中溶解度(g/L)为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为5.08，苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为568.9g/L。 • 为配制人工牛黄原料。

（2）工艺路线与过程 ①水解与酸化 • 牛羊胆汁加入1/10量氢氧化钠，加热回流18h，静置冷却，倾出上层液，下层过滤，合并清液与滤液，30%硫酸调pH2-3，形成膏状沉淀，沉淀加等量水煮沸10-20min，成颗粒状沉淀，反复水洗至中性，50-60℃干燥得粗胆酸。 ②溶液与结晶 • 粗胆酸加0.75倍体积75%乙醇热回流，溶解过滤，滤液0-5℃过夜，离心甩干，80%乙醇洗涤，干燥得粗品胆酸结晶。 ③重结晶 • 粗胆酸结晶加4倍体积95%乙醇和4-5%活性炭，加热回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液浓缩至原体积1/4，置0-5℃结晶，滤取结晶，用少量90%的乙醇洗涤，干燥得精制胆酸。

3. 熊去氧胆酸（UDCA） （1）熊去氧胆酸结构与性质 • 存在于人及多种脊椎动物胆汁中，熊胆中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。其分子式为C24H40O4，分子量为392.6，其结构式如下图： • 化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿酸。 • 具有利胆、溶解胆石及改善肝功能作用。用于治疗高血压、急性及慢性肝炎、肝硬变、肝中毒及治疗胆固醇结石症。 • 来源稀少，医药工业上采用胆酸为原料，经酯化、酰化、氧化、还原、再氧化及再还原六步反应制备。

（2）反应路线与工艺过程 CH3

三、胆色素类药物制备 • 胆色素是由四个吡咯环通过亚甲基（-CH2-）及次甲基（-CH=）相连之线性分子。 • 通常分为胆色烷、次甲胆色素、二次甲胆色素及三次甲胆色素。其分别含0、1及2个次甲桥。其中除胆色烷外皆呈色。在体内皆由血红蛋白分子中原卟啉经α-氧化断裂而成三次甲胆色素（即胆绿素），再经还原而成其它胆色素成员。 • 目前仅胆红素入药，其它成员尚未入药。 • 下面仅介绍胆红素结构、性质及生产工艺。

（1）胆红素结构与性质 • 胆红素(Bilirubin)存在于人及多种动物胆汁中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量很高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之，羊、兔及禽胆汁多含胆绿素。胆红素为二次甲胆色素，其分子式为C33H36N4O6，分子量为584.65，结构如下：

（1）胆红素结构与性质 • 胆红素在动物肝脏中存在形式较复杂，多与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯者，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，不溶于水而易透过细胞膜。 • 药用胆红素为游离型，其为淡橙色或深红棕色单斜晶体或粉末，加热逐渐变黑而不溶。干品较稳定，其氯仿溶液放暗处亦较稳定。在碱液中或遇Fe3+极易被氧化成胆绿素；含水物易被过氧化脂质破坏。血清蛋白、维生素C及DETA可提高其稳定性。 • 游离胆红素溶于二氢甲烷、氯仿、氯苯及苯等有机溶剂和稀碱溶液，微溶于乙醇，不溶于乙醚及水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿，其钙、镁及钡盐不溶于水。

（2）工艺路线与过程 ②酸化与提取钙盐投入5倍量去离子水中，搅匀，加钙盐量0.5%亚硫酸氢钠，缓缓滴加10%盐酸调至pH1~2，静置20min，尼龙布过滤，去离子水洗至中性，得胶泥状酸化物。将其投入5倍量去离子水中，同时加5倍量二氯甲烷和0.1%亚硫酸氢钠，激烈搅拌并用10%盐酸调pH1~2静置分层，放出下层二氯甲烷溶液，去离子水洗3次。分出下层有机相。 ③蒸馏与精制回收二氯甲烷，残留物加胆汁量l%乙醇，搅拌均匀，5℃放置1h，倾去上层液，下层悬浮液过滤，收集胆红素粗晶，用少量无水乙醇洗2~3次，乙醚洗2次，抽干，真空干燥得胆红素精品。 ④胆红素含量测定：重氮化显色法及摩尔吸收系数法。 ①胆红素钙盐制备等体积2.5%氢氧化钙乳液，搅拌均匀，煮沸5min，捞取上层漂浮之胆色素钙盐沥干，其余溶液趁热过滤，滤液用于制备猪胆酸，收集沉淀之钙盐，合并两次胆色素钙盐，用90℃去离子水充分沥洗，滤干得胆色素钙盐。

四、固醇类药物的制备 • 固醇类药物包括胆固醇、麦角固醇及β-谷固醇等，均为甾体化合物。其它如可的松及皮质酮等肾上腺皮质激素，脱氢异雄酮等雄性激素以及雌二醇与炔诺酮等雌性激素亦属固醇类药物。 • 重点介绍胆固醇结构、性质与生产工艺。 • 胆固醇为人工牛黄重要成分之一，也是合成维生素D2及D3起始材料和化妆品原料，并是药物制剂良好的表面活性剂。

（1）胆固醇的结构与性质 • 胆固醇（Cholesterol）为动物细胞膜重要成分，亦为体内固醇类激素、维生素D及胆酸之前体，存在于所有组织中，脑及神经含量最高，每100g组织约含2g，其次肝脏、肾上腺、卵黄及羊毛脂中含量亦甚丰富，同时亦为胆结石之主要成分。其分子式为C27H46O，分子量386.64，结构如图： • 胆固醇化学名称为胆甾-5-烯-3β-醇，其分子结构中含一条8个碳原子之饱和侧链；C-5位为一个双键；C-3位为一个羟基。其化学性质及生理功能均与上述特征有关。 • 难溶于水，易溶乙醇、氯仿、丙酮、吡啶、苯、石油醚、油脂及乙醚。

（2）工艺路线与过程 ①提取：见本节卵磷脂生产工艺。 ②浓缩与溶解：丙酮抽提液蒸馏浓缩至出现大量黄色固体物为止，加10倍体积工业乙醇，加热回流溶解，过滤弃去滤渣。 ③结晶与水解：滤液于0－5℃冷却结晶，滤取结晶得粗胆固醇酯。结晶加5倍量工业乙醇和5－6%硫酸加热回流8h，置0－5℃结晶。滤取结晶并用95%乙醇洗至中性。 ④重结晶：结晶用10倍量工业乙醇和3%活性炭加热溶解并回流1h，保温过滤，滤液置0－5℃冷却结晶，反复三次。滤取结晶，压干，挥去乙醇，70－80℃真空干燥得精制胆固醇。

五、人工牛黄的制备 • 牛黄为病牛胆囊、胆管及肝管中结石，称为天然牛黄。上古即为名贵中药材之一，《神农本草经集注》中即已收载，其主要成分为胆红素、多种胆酸及胆固醇等，其次为脂肪酸、卵磷脂、钙、镁、铁、钾及钠等。不过其组成成分及其含量随产地、季节及动物个体不同而异，相差甚大。 • 因天然牛黄来源甚少而需求甚大，为满足需求，我国自50年代以来即根据天然牛黄的化学组成，采用人工方法配制牛黄，称为人工牛黄，并进行了药理研究和临床验证工作。 • 人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药，有清热解毒、祛痰及定惊作用。用于治疗热病谵狂、神昏不语、咽喉肿痛及小儿急热惊风。外用治疗疔疽及口疮等。 • 现重点介绍人工牛黄组成、处方、生产工艺及用途。

（1）人工牛黄组成 • 人工牛黄的成分是参照天然牛黄的主要成分配制的，并对其中各成分质量作出了严格规定。其组成成分为胆红素、胆酸、α-猪脱氧胆酸、胆固醇、磷酸氢钙、硫酸镁及硫酸亚铁等。 • 人工牛黄处方中各原料质量及比例如下：

（3）工艺路线与过程 ①配料与干燥 • 按处方称取各原料，先将胆红素用氯仿-乙醇(1:3)溶液充分搅拌混匀，再依次加入各无机盐成分、淀粉、胆酸及胆固醇，充分搅拌成糊状，50℃真空干燥除去氯仿和乙醇，再于75℃干燥至含水量小于4%为止。 ②粉碎 • 上述干燥物加人全量α-猪脱氧胆酸进行球磨，过80~100目筛，检验包装即得成品。

六、前列腺素的制备 • 前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一族衍生物，共分八类。目前主要有PGE1、PGE2、PGE3、PGF1a、PGF2a、PGF3a六种。 • 在体内PG皆由花生三烯酸、花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成。PG合成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。另外大豆类脂氧化酶-2及Achlya Americana ATCC 10977和Achlya bisexualis ATCC 11397等微生物也可将花生四烯酸转化为PG。 • 目前多采用羊精囊为酶源以花生四烯酸为原料生产PGE2。 • 此外双甲基金霉素也有促进PGE合成作用。 • 现重点介绍PGE2结构、性质、生产工艺、作用及用途。

（1）前列腺素E2（PGE2）结构和性质 • PGE2为含羰基及羟基的二十碳五元环不饱和脂肪酸，化学名称为11-α-15-(S)-二羟基-9-羰基-5-顺-13-反前列双烯酸，分子式为C20H32O5，分子量为352，结构如图。 • PGE2为白色结晶，熔点68~69℃，溶于醋酸乙酯、丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不溶于水。在酸性和碱性条件下可分别异构化为PGA2和PGB2，后二者紫外吸收最大波长分别为217nm和278nm。

（2）PGE2工艺路线与过程 • ①酶的制备 • ②转化 • ③PGE粗品制备 • ④PGE2分离 • ⑤PGE2纯化 THE END

第十章 脂类药物制备原理