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Genetica e occhio: il punto di vista del genetista

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Presentation Transcript

  1. Genetica e occhio: il punto di vista del genetista T. Mattina (Catania) Corso di aggiornamento teorico-pratico di oftalmologia pediatrica 16-17 Marzo 2007

  2. Nel 2005 Banerjee e 138 studenti del Molecular Biology Institute, University of California, Los Angeles, identificavano nella Drosophila melanogaster 501 geni responsabili di replicazione, riparazione e morte delle cellule dell'occhio durante lo sviluppo.

  3. L’occhio composto è eccellente per rilevare il movimento

  4. L’occhio umano

  5. ey/Pax6/PAX6 • Molti geni sono implicati nello sviluppo dell’occhio • Ma un solo gene mette in moto i meccanismi necessari per attivare la cascata di geni necessari

  6. ey/pax6/PAX6 • Il gene ey/pax6/PAX6 si è mantenuto nell’arco di milioni di anni di evoluzione indipendente • Mantiene il suo ruolo nel determinare la posizione e la funzione dell’occhio • La struttura dell’occhio si è evoluta in maniera divergente nelle diverse specie

  7. ey pax6 PAX6 PAX6 è il gene maestro nel controllo delle sviluppo oculare drosofila topo uomo

  8. ey = pax6 = PAX6

  9. Drosofila ey

  10. Si esprime nell’occhio Nel SNC e bulbo olfattorio Nella corteccia Nell’ipofisi ed epifisi Pancreas endocrino Pax6

  11. Glaser 1994 • Cataratta • Ipovisione Anoftalmia Atresia coanale Microcefalia Malformazioni cerebrali Aniridia PAX6/wild PAX6/wild PAX6/PAX6

  12. PAX2 pax2 • Coloboma retinico • Malformazione renale

  13. PAX2 Coloboma ottico Disfunzione renale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale

  14. PAX3 • Waardenburg WSI • Klein Waardenburg WSIII • Sindrome con malformazioni craniofacciali della mano e sordità

  15. Nei vertebrati superiori • Nove componenti della famiglia di geni Pax sono stati isolati • Classificati in 4 gruppi paraloghi

  16. Famiglia PAX

  17. 78 Pax factors nel database TRANSFAC

  18. Pax (paired box) • Codificano fattori nucleari di trascrizione altamente conservati nell’evoluzione classe helix turn helix • Hanno un ruolo nella formazione dei più precoci pattern strutturali e nell’organogenesi • Sono down-regolati nell’adulto • La loro espressione è limitata nel tempo e nello spazio al periodo di sviluppo del CNS e vari organi • Sono geni maestri nel controllo dello sviluppo • Sono protoncogeni

  19. PAX Il dominio paired ha due sub domini (PAI e RED) ciascuno consiste in 3 alfa eliche. Inoltre alcune proteine PAX comprendono una paired type homeo domain ed un octapeptide.

  20. PAX Il loro target è costituito da geni dello sviluppo riguardanti: • Proliferazione • Differenziazione • Regolazione ormonale • Organogenesi • Adesione • Migrazione cellulare

  21. PAX • Sono geni maestri • Agiscono a monte di molti altri geni • Non si conoscono i targets naturali • I siti di legame naturali ed i fattori interagenti sono listati nel database TRANSFAC • Tutti i targets sono geni concernenti processi di sviluppo (proliferazione, differenziazione, regolazione ormonale, organogenesi, adesione e migrazion cellulare

  22. *601205 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; SIX1 Gene map locus 14q23 *604994SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; SIX2Gene map locus 2p16-p15 *603714SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SIX3Gene map locus 2p21 *606342 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SIX4Gene map locus 14q23 *600963SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5; SIX5Gene map locus 19q13.3 *606326 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 6; SIX6Gene map locus 14q23 *601653EYES ABSENT 1; EYA1Gene map locus 8q13.3

  23. OTX e SOX *600036ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; OTX1Gene map locus 2p13 *600037ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; OTX2 Gene map locus 14q21-q22 SOX family proteins are characterized by a unique DNA-binding domain, a high mobility group (HMG) box which shows at least 50% sequence similarity with SRY (480000), the sex-determining factor. Members of this family have been shown to be conserved during evolution and to play key roles during animal development

  24. Il genetista e l’occhio • Anomalie oculari genetiche • Anomalie genetiche con interessamento oculare

  25. Aniridia AN2 #106200 • Aniridia • Cataratta • Lussazione del cristallino • Displasia foveale • Ipoplasia nervo ottico • Nistagmo • Glaucoma

  26. WAGR (O)

  27. WAGR(O) del11p13 • Wilms tumore WT#1194070 • Aniridia AN2 #106200 • Genitali ambigui • Ritardo mentale • Obesità • Deficit di catalasi

  28. Anomalie oculari • Dismorfie • Malformazioni • Anomalie di funzione

  29. Aree interessate • Sopraciglia • Ciglia • Palpebre • Globi oculari • Segmento anteriore: cornea cristallino congiuntiva sclere iridi pupille • Segmento posteriore: retina, nervo ottico, vasi retinici

  30. Aree interessate • Forma • Folte/rade • Lunghezza • Direzione • Colore Sopraciglia

  31. Ciglia • Lunghe/corte • Doppia fila/mancanti • Forma • Direzione