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Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia. Distúrbios Neurodegenerativos. Daniela Martí Barros. Mecanismos de Morte Neuronal. Excitotoxicidade Apoptose Estresse oxidativo. Excitotoxicidade.

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Presentation Transcript
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Fundação Universidade Federal do Rio Grande

Departamento de Ciências Fisiológicas -

Farmacologia

Distúrbios Neurodegenerativos

Daniela Martí Barros

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Mecanismos de Morte Neuronal

  • Excitotoxicidade
  • Apoptose
  • Estresse oxidativo
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Excitotoxicidade

  • Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal.
  • A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA.
  • A excitoxicidade resulta de uma elevação persistente da concentração intracelular de Ca++.
  • Pode ocorrer excitoxicidade em condições patológicas (p. ex. isquemia cerebral)
  • A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por vários mecanismos: ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios
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Excitotoxicidade

  • A formação de ácido araquidônico e de NO está envolvida no processo de excitoxicidade.
  • Mecanismos de proteção dos neurônios contra a excitotoxicidade  sistemas de transporte de cálcio, função mitocondrial e eliminadores de radicais livres.
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Estresse Oxidativo

  • O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex, hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores  a suscetibilidade dos neurônios à lesão excitotóxica.
  • A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias químicas ambientais.
  • Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade:
  • uso de antagonistas de glutamato
  • bloqueadores dos canais de cálcio
  • eliminadores de radicais livres
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Demência e Doença de Alzheimer

  • A doença de Alzheimer (DA) é uma demência comum relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a infarto cerebral.
  • A prevalência  com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos.
  • A DA está associada a  geral do tecido cerebral.
  • Perda localizada de neurônios hipocampais e cérebro anterior basal.
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Demência e Doença de Alzheimer

  • Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal).
  • PLACAS AMILÓIDES  fragmentos A da proteína precursora amilóide (APP).
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Demência e Doença de Alzheimer

  • Causas que levam à formação excessiva de A permanecem desconhecidas, mas podem incluir:
  • mutações que afetam APP
  • fosforilação excessiva de APP
  • APP-proteases anormais.
  • Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma proteína neuronal anormal.
  • Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos seja responsável por grande parte do déficit de aprendizagem e memória na DA.
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Demência e Doença de Alzheimer

  • O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo levar à demência precose.
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Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

Pouco eficazes

  • Anticolinesterásicos
  • Tacrina
  • Donezepil
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Demência e Doença de Alzheimer

Tacrina

  • Deve ser administrada 4 vezes por dia.
  • Efeitos colaterais: naúseas e cólicas
  • Hepatotóxica

Donezepil

  • Não é hepatotóxico
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Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

  • Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina)
  • Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina)
  • intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam)
  • Essas drogas não proporcionam nenhum benefício demonstrável e ainda não foram oficialmente aprovadas.
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Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

  • Fatores neurotróficos – fator de crescimento do nervo (NGF) e outros
  • Inibidores da formação amilóide – inibidores da secretase, inibidores da fosforilação de APP
  • Inibidores da deposição da -proteína
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Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

  • Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de cálcio.
  • Agentes antiinflamatórios – AINES
  • Antioxidantes -  tocoferol.
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Doença de Parkinson

  • É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso.
  • Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência.
  • TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas)
  • RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo.
  • HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.
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Doença de Parkinson

  • Freqüentemente de causa idiopática
  • Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas
  • Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base.
  • Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.
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Doença de Parkinson

Drogas utilizadas na doença de Parkinson

  • Principais mecanismos:
  • Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios da base
  • Bloquear os receptores muscarínicos
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Doença de Parkinson

Terapêutica Utilizada

  • Drogas mais utilizada LEVODOPA  precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica
  • Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) para  os efeitos colaterais.
  • A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos.
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Doença de Parkinson

Efeitos Indesejados da LEVODOPA

  • DISCINESIA -movimentos involuntários, principalmente da face e membros
  • Efeitos “liga e desliga” imprevisível
  • Náusea
  • Hipotensão postural
  • Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia ( + raros)
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Doença de Parkinson

Outras Drogas Úteis

  • Bromocriptina (agonista da dopamina)
  • Selegilina (inibidor da MAO-B)
  • Amantadina (potencializa a liberação de dopamina)
  • Benztropina antagonista dos receptores muscarínicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicóticos)