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抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂

抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂. 当前 , 处于药品安全问题的凸现期 药品的安全性 > 有效性 亮菌甲素事件 : 工业用二甘醇替代丙二醇 , 欧洲 20 世纪 70 年代发生过 “ 欣佛 ” 事件 : 克林霉素 , 未按照产品要求工艺 环磷酰胺 , 阿糖胞苷 : 上海华联药厂 中药注射剂 : 过敏反应 “ 中药现代化 ” 加替沙星 : 撤市 , 施贵宝公司. 研究现状 1 Tab.1 新抗生素上市数量

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抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂

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  1. 抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂

  2. 当前, 处于药品安全问题的凸现期 药品的安全性>有效性 亮菌甲素事件: 工业用二甘醇替代丙二醇, 欧洲20世纪70年代发生过 “欣佛”事件: 克林霉素, 未按照产品要求工艺 环磷酰胺, 阿糖胞苷: 上海华联药厂 中药注射剂: 过敏反应 “中药现代化” 加替沙星: 撤市, 施贵宝公司

  3. 研究现状 1 Tab.1 新抗生素上市数量 ------------------------------------------------------------- 年 代 40～50 60 70 80 90 2001后 合计 ------------------------------------------------------------- 产品总数 47 56 52 30 26 6 217 新化合物 42 28 6 3 1 0 80 结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 ------------------------------------------------------------- 新的天然化合物的发现明显减少

  4. 研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构修饰作为探索新药的途径. 2001-2005年间, 新上市的6种抗生素均为对原有抗生素化学结构修饰后的品种

  5. Tab.2 2001-2005上市抗生素 ------------------------------------------------------------------------- 通用名 首先上市国家 说明 ------------------------------------------------------------------------ 泰利霉素(telithromycin ) 法国 酮内酯(由红霉素修饰) 比阿培南(biapenem) 日本 碳青霉烯(硫霉素衍生物) 厄他培南(ertapenem) 美国 碳青霉烯(硫霉素衍生物) 达托霉素(datomycin) 美国 脂肽类(A-2197c修饰) 卡泊芬净(caspofungin) 美国 脂肽类(由Pneumocandin in B0修饰 米卡芬净micafungin 日本 脂肽类(由Pneumocandin in A0修饰) -----------------------------------------------------------------------------

  6. 真菌感染的状况 真菌感染的原因 抗真菌药物

  7. 真菌分类：(导致人类发病) 共12万种，与人类疾病有关的有270种。 根据致病性分为： 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。 （毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在——人体内、外界的真菌可引起感染） 在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位

  8. 真菌感染状况 北京某医院总结1981年12月至2001年11月20年院内获得性真菌感染共149例，发现深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势 ，前10年共46例，而近5年发现了75例各种深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。

  9. 北京 院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属(15.78%)、假单胞菌属 (13.15%)、肠球菌 (11.84%) 、革兰阴性杆菌 (46.03%)、革兰阳性球菌 (23.68%)； 院内感染总的死亡率为14.29%。

  10. 我院真菌检出情况 2006年6月-2007年6月,共检出真菌187株,阳性率为3.0%。其中白色念珠菌126 株,占67.37%, 热带念珠菌39株,占21.05%,其他22株,11.58%. 在阳性标本中, 73.16%为痰标本, 15%为尿标本,血标本为3.2%。

  11. 真菌感染特点：两高两低一快 • 高院内感染率: 真菌是院内感染常见微生物: 血液感染的第四位 • 高死亡率:念珠菌感染病死率—40%（55%- 70%） • 低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断 • 低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被诊断出来 • 真菌感染病情进展迅速__变化快

  12. 深部真菌感染发病率上升的原因 • 1 广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。 • 2 免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫 抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加 。 • 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是 • 真菌感染的高危因素。

  13. 4 导管插管 5 介入治疗 6 HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。 AIDS患者约85—90%有念珠菌感染。 7 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。

  14. 侵袭性念珠菌感染的危险因素 使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d 入住ICU4 d 机械通气 >48小时 APACHE* II 评分>10 腹部手术 中心静脉插管 全胃肠外营养（TPN） 组织损伤或坏死 *APACHE = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation.

  15. 侵袭性念珠菌感染的危险因素 粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 2 处 念珠菌尿(>105/ml)

  16. 抗真菌药物 抗生素类 氮唑类 烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类 棘白菌素类__1,3-β葡聚糖合成酶抑制剂 吗啉类__麦角甾醇生物合成抑制剂 氟胞嘧啶类__干扰核酸合成 柠檬醛类__抑制线粒体ATP合成酶

  17. 抗生素类 灰黄霉素; 两性霉素B, 克念菌素; 制霉菌素

  18. 两性霉素B 属于多烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液中提取出来的天然化合物, 具有广谱抗真菌活性. 作用机制: 作用于麦角甾醇引起细菌细胞膜合成受阻,发挥杀菌.

  19. 抗菌谱广,作用强,对于免疫缺陷和严重粒细胞缺乏患者应用抗菌谱广,作用强,对于免疫缺陷和严重粒细胞缺乏患者应用 许多危重深部真菌感染的首选药物 具有显著的神经,血液,肝,肾毒性. 三种两性霉素B脂质体,可迅速被网状内皮系统摄取,减少与蛋白质结合,改变药物体内过程和毒理学特征,毒性降低.

  20. 两性霉素B脂质体(AMBL) • 我院临床应用此剂型, 50mg/支 • 胆固醇硫酸钠/三甲胺/EDTA-2Na/单水乳糖 • 2 两性霉素B脂质体复合物(ABLC) • 两性霉素B胆固醇复合体(ABCD), • 胶样分散体 • 与胆固醇硫酸酯等量混合包裹.

  21. 制霉菌素脂质体 广谱抗真菌作用,皮肤黏膜给药不吸收,口服几乎全部由粪便排出,对深部真菌无效,注射给药肾毒性大, 正在研制制霉菌素脂质体,已进入注册阶段

  22. 氮 唑 类 咪唑类: 一代___克霉唑; 咪康唑(全身) 二代___酮康唑 三唑类: 三代__氟康唑; 伊曲康唑; 伏立康唑

  23. 咪 唑 类 1、咪康唑(达克宁) 抗菌活性较低,口服及 注射剂型, 软膏及阴道栓剂。 2、酮康唑由于不良反应严重, 可导致严重肝损害, 外用剂型

  24. 三唑类抗真菌药物 氟康唑类 氟康唑 伏立康唑雷伏康唑 伊曲康唑类 伊曲康唑 泊沙康唑

  25. 三氮唑类的基本化学结构 中心碳 （3位侧链）

  26. 1、氟康唑类 （3位侧链）

  27. （三唑环） （5‘-氟嘧啶） （氰苯噻唑）

  28. 2、伊曲康唑类

  29. 药理作用___作用机制 三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌的细胞色素P450, 导致真菌细胞损失正常的甾醇, 而14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,发挥抑菌作用。 A AA A

  30. 药理作用____作用机制 羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶

  31. 药理作用___作用机制 通过抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。

  32. CyP450-14DM

  33. 氟康唑的药代动力学特点 1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。 3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 主要以原形经肾排泄约80％。

  34. 氟康唑的半衰期与给药方案 § 平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2， t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。 § 3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％， 4～5d相当于3.25~4t1/2。 § 每日给药一次，其t1/2=30h达到稳态后 Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0 § 给予负荷量则第一天即可达到稳态水平。

  35. 伏立康唑注射剂的作用特点 注射剂是以二丁醚硫β－环糊精（S β ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。但β－环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担.

  36. 伏立康唑对念珠菌敏感性 2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示 白色念珠菌(907/916; 99%) 光滑念珠菌( 218/235; 93%) 近平滑念珠菌(198/198; 100%) 光滑念珠菌(n=235) 热带念珠菌(150/150; 100%) 克柔念珠菌(43/43; 100%) 葡萄牙念珠菌(24/24; 100%) 0 20 40 60 80 100 Vori 浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)

  37. Vori 不良反应及注意点： 约10%有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹泻、外周水肿、皮疹、视觉障碍和转氨酶升高。影响CYP450酶(CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19)，所以本品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美拉唑，华法林和喹诺酮类药物有相互作用。

  38. 伊曲康唑 Itraconazole • 对曲霉菌作用增强，其他与氟康唑相似。由于口服伊曲康唑胶囊吸收差(生物利用度35％)。新近研制的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，含伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提高至55％。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。 • 胶囊和口服液生物利用度不等效,不能相互替换使用 • 在胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度可显著减少

  39. 2001年FDA报告中指出1： • 使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡 • 伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭(CHF)

  40. 来自美国FDA报告 发生严重肝衰竭24例, 其中死亡11例。在这24例病人中超过半数患者用于治疗皮肤真菌或手指甲癣感染。 发生CHF的患者总数58例，其中死亡13例。有45% 的患者用于治疗手指甲癣真菌感染。 Am J Health Syst Pharm. 2001 Jun 15;58(12):1076.

  41. 氟康唑: 作用于CYP4503A4, 伏立康唑:作用于CYP4503A4,CYP4502C9, CYP4502C19 伊曲康唑:作用于CYP4503A4

  42. 棘白菌素类 __β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂 新型由天然微生物中提取出的脂肽类抗真菌药物 临床 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净

  43. 作用机制 葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分,功能为保持细胞壁结构完整,使药物不能渗入, β-1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,导致细胞溶解。

  44. 由于哺乳动物细胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物对真菌细胞具有较高的特异性,对人体正常细胞影响较小。由于哺乳动物细胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物对真菌细胞具有较高的特异性,对人体正常细胞影响较小。

  45. 抗菌谱 对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性 对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。 对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。对这类真菌穿透力差,对靶分子亲和力低，或β-1,3-D-葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。

  46. 卡泊芬净(Caspofungin) 首个FDA批准用于临床的棘白菌素类B类药物 用于其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病 药代动力学特征___三房室模型 α相__分布相 β相__消除相1 t1/29-11小时 γ相__消除相2 t1/227小时 消除半衰期长,每日给药一次

  47. 棘白菌素类结构特征 __卡泊芬净

  48. 血浆蛋白结合率高97% 代谢缓慢,给药30内代谢和排泄很少 代谢物41%由尿排泄,34%从粪便中排泄 极少量以原型从尿中排泄

  49. 不良反应 一般反应__发热,等 肝脏,肾脏,血液,心脏,肿胀,外周浮肿等 药物相互作用 CsA +Caspo→Caspo AUC↑35% 他克莫司+Caspo→他克莫司C12↓26%,需监测及根据结果调整给药剂量

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