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ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える. 2011/11/17 金沢 大学病院皮膚科セミナー 京都大学大学院医学研究科 附属ゲノム医学センター 統計遺伝学分野 山田 亮. 関節リウマチ・膠原病 ( 内科 ). 京大病院 免疫・膠原病内科 入院 SLE 88 RA 72 PM/DM 36 血管炎 症候群 29 SSc 25 MCTD 21 BD 18 その他 …. 京大病院皮膚科 外来 膠原病 2% 弱. 内科症状 皮膚科症状 内科外症状 皮膚科外症状. どれも、みな、症状 「多彩」である証拠. 多彩な症状をどう扱うか.
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ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考えるゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える 2011/11/17 金沢大学病院皮膚科セミナー 京都大学大学院医学研究科 附属ゲノム医学センター 統計遺伝学分野 山田 亮
関節リウマチ・膠原病(内科) • 京大病院免疫・膠原病内科 入院 • SLE 88 • RA 72 • PM/DM 36 • 血管炎症候群 29 • SSc 25 • MCTD 21 • BD 18 • その他… • 京大病院皮膚科 外来 • 膠原病 2% 弱
内科症状皮膚科症状内科外症状皮膚科外症状 • どれも、みな、症状 • 「多彩」である証拠
関節リウマチの GWAS GARNET (東京女子医科大学・理化学研究所・京都大学)
RA 関連遺伝子解析のフェノタイプ • ケース(診断された) • コントロール(診断されていない・一般集団) • 気になるそれ以外のこと(共変量) • 性別 • 年齢 • 生活習慣 • 疾患の亜分類(自己抗体の保有状態)
現在の解析モデル • 「ふつうのGWAS」ではどういうモデル？ • あるSNP(A / G) • AA, AG, GG • Aを持つ本数 • 2, 1, 0 • モデル • Aの本数とRAになる確率に相関がある/ない
どうしてモデル化する？モデル化してどうする？どうしてモデル化する？モデル化してどうする？ • モデル化しないと、解析のしようがないから • 比較的少ない変数を用いて、フェノタイプを説明するモデルを作る • 遺伝因子が(環境因子でもよいが)変数の値に影響を与えるか、与えないか、について、検討する
１つのやり方 • ０か１かだけでなく、段階を考慮する • 多項目からなる「診断・分類基準」からスコアを算出する • 「１次元値」で「確定」診断 • 関節リウマチの場合→こちらへジャンプ
別のやり方 • 疾患をパーツ化する • パーツの有無で疾患を分類する Phenotypic and Genotypic Analyses of Genetic Skin Disease through the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Database Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2628–2636; doi:10.1038/jid.2009.108; published online 18 June 2009
皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化) • Cornification • Pigmentation • Vascular • Connective tissue • Neoplasms • Blistering diseases • Erosions/ulcerations • Photosensitivity/porphyrin disorders • Premature aging • Immune mediated • Hiar/Nails • Metabolic mediated • Sweat disorders • Acne • Mucosal • Aberrant landmark/structural topography • Urticaria
皮膚病変パーツ １つだけの疾患もたくさんあるが、 ２、３，４個のパーツにまたがる疾患も少なくない
皮膚外臓器・系でパーツ化する • Auditory • Biochemical/metabolic • Cardiovascular • Developmental • Endocrine • Gastrointestinal • Hematological • Immune system • Lymphatic
パーツ化するとは・・・ • ＳＬＥ • 蝶形紅斑 • 円板状紅斑 • 漿膜炎 • 口腔内アフタ • 関節炎 • 光線過敏症 • 血液学的異常 • 腎病変 • ANA • 免疫学的異常 • 神経学的異常
パーツ化するとは・・・ • ＳＬＥ • 蝶形紅斑 • 円板状紅斑 • 漿膜炎 • 口腔内アフタ • 関節炎 • 光線過敏症 • 血液学的異常 • 腎病変 • ANA • 免疫学的異常 • 神経学的異常 • これもパーツ化 • 遺伝因子解析では、診断基準項目というパーツも、解析ルーチンにはなっていない
オミックス解析とフェノタイプ分解 • トランスクリプトーム解析・プロテオーム解析が、「診断に有用な」「状態説明に有用な」バイオマーカーをたくさんもたらすかもしれない • 診断・分類基準が精緻になる(複雑になる)
皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化) • Cornification • Pigmentation • Vascular • Connective tissue • Neoplasms • Blistering diseases • Erosions/ulcerations • Photosensitivity/porphyrin disorders • Premature aging • Immune mediated • Hiar/Nails • Metabolic mediated • Sweat disorders • Acne • Mucosal • Aberrant landmark/structural topography • Urticaria
皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化) • Cornification • Pigmentation • Vascular • Connective tissue • Neoplasms • Blistering diseases • Erosions/ulcerations • Photosensitivity/porphyrin disorders • Premature aging • Immune mediated • Hiar/Nails • Metabolic mediated • Sweat disorders • Acne • Mucosal • Aberrant landmark/structural topography • Urticaria こういうパーツ化でよいのか・・・
皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化)皮膚病変でパーツ化する(さらに、各項目を細分化) • Cornification • Pigmentation • Vascular • Connective tissue • Neoplasms • Blistering diseases • Erosions/ulcerations • Photosensitivity/porphyrin disorders • Premature aging • Immune mediated • Hiar/Nails • Metabolic mediated • Sweat disorders • Acne • Mucosal • Aberrant landmark/structural topography • Urticaria こういうパーツ化でよいのか・・・ パーツ化＝カテゴリ変数化
カテゴリ分類と量的分類 • どうせ変数化するなら、カテゴリ化より、量的変数化が「解析の力」が強い
持ち込みにくい対象も変数化したい くりっと丸い ひらひら びらびら ひらべったい
持ち込みにくい対象も変数化したい くりっと丸い ひらひら びらびら ひらべったい 負の曲率 ゼロの曲率 正の曲率
これも、(頑張れば）2，3個のパラメタに落とせるこれも、(頑張れば）2，3個のパラメタに落とせる
まとめ • 遺伝因子解析はフェノタイプを数値化したい • 診断の「あり・なし」→「程度の強弱」 • 診断のパーツ化 • 分類・バイオマーカー・オミックス研究 • 数値化になじまないフェノタイプも数値化したい • 形・パターン
