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心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用

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心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用

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Presentation Transcript

  1. 心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用 王 营

  2. 内 容 • 心肌能量代谢与治疗的概念 • 万爽力作用机制 • 万爽力在缺血性心脏病中的应用

  3. 心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官 • 心脏是一个高耗能器官:心脏耗能位居所有器官之首,成人心脏收缩每日约平均10万次,泵出血液约8千升,心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能,心脏每天需要通过代谢获得 ATP,以维持正常功能 • 心脏能量的储备极少:不足1分钟,人 体 预存的ATP能量只能维持15秒,跑完一百 公尺后就全部用完 6公斤

  4. 心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的机械能的?心脏是如何将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白与肌球蛋白相互作用的机械能的?

  5. 三羧酸循环(Krebs cycle) • 三大营养素(糖、脂肪、蛋白质)最终代谢的通路 • 由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬酸,经一系列反应,再降解成草酰乙酸 • 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为NADH+H+和FADH2,并产生CO2和一部分ATP。 • NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2O • Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖

  6. 心肌能量代谢过程 • 底物利用:游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环 • NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP • ATP的转运和利用

  7. 正常心肌的能量代谢-底物的利用 心脏ATP来源 60%-70% : 30%-40% 心脏是“杂食者”,可以利用许多不同的能量底物,包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸

  8. 正常心肌的能量代谢-底物的利用 ATP H2O

  9. 心肌能量代谢治疗 • 心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下,通过改善心肌细胞的能量代谢过程,使心肌细胞获得更多的能量物质,来满足保存细胞完整性,实现其生理功能需要的一种治疗方法 • 心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的,而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质,消除代谢产物的不良影响 • 因此,代谢治疗是对原有治疗的补充和完善,不是替代原有治疗 • 心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点

  10. 可能促进能量代谢的药物 • 极化液、1-6二磷酸果糖 • 左卡尼丁 • 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 • 磷酸肌酸 • 曲美他嗪(万爽力)、雷诺嗪

  11. 内 容 • 心肌能量代谢治疗的概念 • 万爽力作用机制 • 万爽力在缺血性心脏病中的应用

  12. 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧;在消耗等量氧的情况下,葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧;在消耗等量氧的情况下,葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP 每消耗1个O2分子葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 • 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3 • 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA), • 刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案 ------优化心肌能量代谢 心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢

  13. 缺血心肌的能量代谢 • 轻度缺血,心肌能量代谢无明显变化 • 中度缺血时,无氧糖酵解加速,FFA氧化增强,重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 • FFA氧化增强会加重心肌缺氧,细胞内酸中毒并导致细胞凋亡

  14. 万爽力抑制FFA的β氧化 • 长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA,例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8个乙酰CoA、7个NADH和FADH

  15. FAD 呼吸链 H20 FADH2 H2O NAD + 呼吸链 H20 NADH CoASH ATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA TCA 线粒体膜 氧化的生化历程 RCH2CH2CO-SCoA(脂酰辅酶A-活化脂肪酸) 氧化、水合、 再氧化、硫解 每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止 脂酰CoA 脱氢酶 RCH=CH-CO-SCoA β-烯脂酰CoA 水化酶 RCHOHCH2CO~ScoA β-羟脂酰CoA 脱氢酶 万爽力 3-酮脂酰辅酶A RCOCH2CO-SCoA β-酮酯酰CoA 硫解酶 CH3CO~SCoA 脂酰CoA + R-CO~ScoA 乙酰CoA 2次脱氢反应中各产生1分子的 NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) 乙酰CoA 三羧酸循环

  16. CoASH ATP 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA TCA 万爽力作用机制 胞质 葡萄糖 万爽力通过抑制脂肪酸的代谢,减少了NADH的生成,丙酮酸脱氢酶活性增加,促进了葡萄糖氧化 丙酮酸 脂肪酸代谢形成NADH 丙酮酸脱氢酶 线粒体 3-酮脂酰辅酶A RCOCH2CO-SCoA 氧化脱羧 β-酮酯酰CoA 硫解酶 CH3CO~SCoA 脂酰CoA + R-CO~ScoA 乙酰CoA 乙酰CoA 三羧酸循环 NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

  17. 曲美他嗪(万爽力)作用机理 • 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶(3KAT)活性,部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶,促进葡萄糖氧化,使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12% Banani El, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.

  18. 内 容 • 心肌能量代谢治疗的概念 • 万爽力作用机制 • 万爽力在缺血性心脏病中的应用

  19. Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006 Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006 PTCA 老年冠心病 Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002 左心功能不全 慢性稳定型心绞痛 CABG Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006 糖尿病性冠心病 缺血性心肌病 Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005 Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005 万爽力临床应用与相关研究

  20. 万爽力治疗稳定性心绞痛

  21. 心肌缺血治疗 降低氧耗 增加氧供 冠状动脉扩张(硝、钙) 阻滞剂 溶栓治疗 PCI/CABG 通过药物或介入方法,改变血流动力学 氧耗, 供氧

  22. 血液动力学药物治疗心绞痛的局限性 血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量 • 狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限 • 心肌耗氧量的降低有一定限度,因为心脏必须维持足够的作功才能保证生命

  23. 万爽力治疗稳定性心绞痛 • 一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析 • 评价万爽力治疗稳定性心绞痛:与安慰剂对照,比较单 用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效 Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614

  24. 万爽力减少心绞痛发作 万爽力更佳 The Cochrane Collaboration, 2006

  25. 万爽力减少硝酸甘油用量 万爽力更佳 The Cochrane Collaboration, 2006

  26. 万爽力延长至ST段压低1mm的时间 万爽力更佳 The Cochrane Collaboration, 2006

  27. 荟萃分析结论 • 与安慰剂相比,万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用,对稳定性心绞痛有很好的疗效 • 万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止 Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614

  28. 万爽力 降低稳定性心绞痛患者死亡率 ?

  29. METRO 研究 S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.

  30. 曲美他嗪 显著降低稳定性心绞痛患者的死亡风险 预测心肌梗死后6个月 死亡风险的OR值 抗心绞痛治疗 P值 风险降低 硝酸酯(n=198) 风险增加 钙拮抗剂 (n=25) 尼可地尔 (n=77) 曲美他嗪 (n=48) S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.

  31. 万爽力在指南中的地位

  32. 中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南 万爽力是惟一明确指出的代谢类药物 代谢性药物:曲美他嗪通过调节心肌能源底物,优化心肌能量代谢,,改善心肌缺血及左室功能,缓解心绞痛。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用,常用剂量为60mg/d,分3次口服(Ⅱb,B) 慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007, 中华心血管病杂志,2007,35:195

  33. 曲美他嗪(万爽力) • 是美国心脏病学会(ACC)、美国心脏学会 (AHA)和美国医师学会-美国内科学会(ACP-ASIM)《稳定型心 绞痛治疗指南》中惟一明确指出的代谢类药物 • 是欧洲心脏病学会(ESC)《稳定型心绞痛治疗指南》惟一明确指出的代谢类药物 Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pectoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.

  34. BRAUNWALD’S HEART DISEASE • Authors: • Douglas P. Zipes MD, MACC • Peter Libby MD • Robert O. Bonow MD • Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP “曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化,减少心绞痛发作次数,治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。” 最新第8版

  35. 万爽力治疗缺血性心肌病

  36. New Study 万爽力治疗缺血性心肌病荟萃分析 • 研究数量: 9 • 患者数量: 453 • 随机安慰剂对照: 9 • 患者年龄:平均60 岁( 53~78 岁) • 已确诊的缺血性心肌病 • 万爽力: 9~60 mg • 随访期: 平均 460 天(15~730天) Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

  37. New Study 万爽力对左室射血分数的作用 (加权平均) 安慰剂使用前 安慰剂使用后 治疗前 万爽力治疗后 LVEF (%) Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

  38. New Study 万爽力对心功能分级的作用 Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2

  39. 万爽力 降低缺血性心肌病患者死亡率 ?

  40. New Study 万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究 • 研究目的:观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 • 研究设计:随机开放对照试验,入组61例严重的缺血性 心肌病患者(左室射血分数为30%),随机分为常规治疗+ 万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31),用药和随访4年 • 评估方法:患者在基线及每6个月时评估,项目包括超 声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白 Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.

  41. 研究结果-全因死亡和心衰住院 联合万爽力组 对照组 联合万爽力组 对照组 未住院患者 比例 累计生存率 经过4年时间的治疗,与对照组相比,万爽力能显著降低全因死亡率达56%(P <0.0047),同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P <0.002) Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.

  42. 研究结论 万爽力长期治疗能显著降低缺血性心肌病患者的全因死亡率及心衰住院率,明显改善左室射血分数、纽约心功能分级及运动耐量,并减少心衰患者的左室重构

  43. 联合代谢治疗全面治疗心功能不全 • 2010年12月5日《心脏》(Heart)杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析,结果证实万爽力不仅能改善缺血与非缺血心肌病的心功能,也能改善预后

  44. 心衰时心肌的能量代谢 • 心脏前后负荷增加,导致能量需求增加 • 心肌重构使单位重量的毛细血管减少,氧弥散距离加大,心肌细胞层面相对缺氧 • 心衰时ATP酶的活性下降20%-40%,能量利用发生障碍 • 肌酸转运体功能下降 Pcr水平可下降30%-40%,Pcr/ATP心脏能量储备指数明显下降 • 能量代谢底物利用向葡萄糖转化,即向胚胎型模式转化,是一种代偿机制 • 胰岛素抵抗、葡萄糖代谢也下降

  45. 万爽力 -独特的代谢作用机理 • 曲美他嗪将 FFA氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢,以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功,从而改善心功能心脏(改变底物利用的变化) • 此外,心力衰竭时,肌细胞内 FFA浓度升高,导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联,从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加,加重心肌能量代谢障碍;而曲美他嗪可阻断FFA的这种解耦联作用,从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率,改善线粒体的氧化机能障碍 脂肪 葡萄糖 脂肪 优化线粒体能量代谢 改善心脏功能 葡萄糖

  46. 其他可能的机制 • 试验观察到万爽力明显改善胰岛素抵抗 • 与β受体阻断剂有协同作用 • 升高Pcr/ATP比值 • 降低心衰患者BNP及炎性细胞因子水平

  47. 慢性心衰治疗理念的进步

  48. 小 结