Hypoglycémies sévères
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Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire : quels liens ? . Pr Patrice Darmon Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille. Conflits d’intérêt potentiels J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche,

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Presentation Transcript

Hypoglycémies sévères

et mortalité cardiovasculaire :

quels liens ?

Pr Patrice Darmon

Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie,

CHU Sainte Marguerite, Marseille


Conflits d’intérêt potentiels

J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche,

des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant,

ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires

Novo Nordisk

Sanofi

Eli Lilly

Novartis

MSD

BMS

Takeda

Boehringer

Pierre Fabre

Nutricia


Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ?

Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ?

A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus

(History of the Northern Peoples, Rome, 1555)


Hypoglycémies : classification ADA

  • Hypoglycémie sévère

    • Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable

  • Hypoglycémie symptomatique documentée

    • Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L

  • Hypoglycémie asymptomatique

    • Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L

  • Hypoglycémie symptomatique probable

    • Symptômes sans mesure de glycémie

  • Hypoglycémie relative

    • Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L

Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1245-9.


Hypoglycémies sévères : une incidence élevée

UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007

20 000 hospitalisations en France en 2008 (Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)


Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ?

DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008


La survenue d’hypoglycémies sévères prédit

le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques

Etude rétrospective - 1013 patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5%

Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée)

CCI : index de comorbidité

de Charlson

Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35:1897-1901


La survenue d’hypoglycémies sévères prédit

le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2

Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune)

Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7%

Appariement incluant une index de comorbidité

Evénements CV majeurs

Zhao et al. Diabetes Care 2012;35:1126-1132


La survenue d’hypoglycémies sévères prédit

le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2

Registre Medicare 2006-2008 - 860 845 DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1%

Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89)

Régression logistique incluant un index de comorbidité

Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164-70


La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas

le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1

Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans

Gruden et al. Diabetes Care 2012;35:1598-1604

Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très élevée

des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)


ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité

Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère 6,9% vs 4,1%

451 décès recensés

1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie

Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348

VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV

Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008


ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV

Severe hypo

(n=231)

No severe hypo

(n=10,909)

Events

Hazard ratio (95% CI)

No. patients with events (%)

Major macrovascular events

33 (15.9)

1114 (10.2)

3.53 (2.41–5.17)

Major microvascular events

24 (11.5)

1107 (10.1)

2.19 (1.40–3.45)

Death from any cause

45 (19.5)

986 (9.0)

3.27 (2.29–4.65)

Cardiovascular disease

22 (9.5)

520 (4.8)

3.79 (2.36–6.08)

466 (4.3)

2.80 (1.64–4.79)

Non-cardiovascular disease

23 (10.0)

0.1

1.0

10.0

1.0

10.0

656 (6.0)

0.1

2.46 (1.43–4.23)

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012


ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité

et à une augmentation des événements CV

Eur Heart J 2013;34:3137-44


Hypoth se 1
Hypothèse 1 surmortalité

?

Traitement intensif

Hypoglycémie sévère

Trouble du rythme

IDM

Mort subite


« Dead-in-bed syndrome » surmortalité

… jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome, retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation…

7 à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT1

4 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ?

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013


« Dead-in-bed syndrome » surmortalité

La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme

et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013


« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? surmortalité

Allongement de l’espace QT

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013


3248 DT1 - Analyse transversale surmortalité

(adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy)

Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35:125-127


« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? surmortalité

Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ?

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013


« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? surmortalité

23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite

Tannenberg et al. Endocr Pract 2010


Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque surmortalité

chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité

25patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète,

sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive

Holter glycémique + Holter ECG

13 hypoglycémies nocturnes

Glycémie < 2,2 mmol/l n=8

Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l n=5

Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes

Gill GV et al. Diabetologia 2009


Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque surmortalité

chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité

Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM

précédé par un allongement de QT

Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM

CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15

CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant

Durée du QT :

445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037

Troubles du rythme

8/13 hypoG (62%)

Ectopies ventriculaires n=3

Ectopies auriculaires n= 3

Bradycardie sinusale n=1

Anomalies ondes P n=1

Onde P anormale à 4h30 AM

CGM 2,3 mM au moment de cet épisode

puis pdt 90 minutes

Gill GV et al. Diabetologia 2009


Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculaire surmortalité

chez le patient DT2 avec antécédents CV

42patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG

12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers)

Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie

Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27:516-520


Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique surmortalité

  • Relation ‘intuitive’

  • Données de la littérature peu nombreuses

    5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une hypoglycémie

    • 4 cas chez non diabétiques

      • 2 intoxications à l’insuline Meier et al. Z Kardiol 2002

      • 1 sous propanolol Wray et al. Br Med J 1972

      • 1 prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant Corley et al. Diabet Med 2011

    • 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé

      • sous sulfamide hypoglycémiant Chang et al. Int J Cardiol 2007


Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique surmortalité

Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique)

De Souza et al. Diabetes Care 2003


Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease surmortalité

during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients

Etude rétrospective japonaise (2006-2012)

Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37:217-225


Hypoth se 2
Hypothèse 2 surmortalité

?

Traitement intensif

Hypoglycémies répétées

Mécanismes intermédiaires

Evénement cardiovasculaire

Décès d’origine cardiovasculaire


Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ? surmortalité

Wright RJ, Frier BM.


surmortalité viscosité plasmatique

 endotheline

 Fact VIII

 vwF

D’après De Souza et al Diabetes Care 2010



Délai entre hypoglycémie sévère et survenue potentiels

d’un événement dans l’étude ADVANCE

• Mortalité toute cause 1,05 an (0,34-2,41)

•Mortalité CV 1,31 an (0,80-2,41)

• Mortalité non CV 0,74 an (0,13-2,60)

•Complication macrovasculaire 1,56 an (0,84-2,41)

•Complication microvasculaire 0,99 an (0,40-2,17)

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8


Hypoth se 3
Hypothèse 3 potentiels

?

Pathologie sous-jacente,

‘fragilité’

Evénement CV

Hypoglycémies

répétées

Décès


La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est généralement associée à un risque accru de mortalité, MAIS…

NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit

le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours

NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012

Kosiborod et al, JAMA 2009


ACCORD : généralement associée à un risque accru de mortalité, MAIS…le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est

plus fort dans le groupe contrôle

Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348


ADVANCE : généralement associée à un risque accru de mortalité, MAIS…le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est

plus fort dans le groupe contrôle

Digestive system events

20 (9.6)

867 (7.9)

2.20 (1.31–3.72)

Diseases of the skin

6 (2.7)

146 (1.3)

4.73 (1.96–11.40)

Cancer

5 (2.2)

149 (1.4)

2.11 (0.65–6.82)

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012


ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV

est plus fort dans le groupe contrôle

Eur Heart J 2013;34:3137-44


ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité événements CV

Severe hypoglycaemia

(n=231)

No severe hypoglycaemia

(n=10,909)

Events

Hazard ratio (95% CI)

No. patients with events (%)

Major macrovascular events

33 (15.9)

1114 (10.2)

3.53 (2.41–5.17)

Major microvascular events

24 (11.5)

1107 (10.1)

2.19 (1.40–3.45)

Death from any cause

45 (19.5)

986 (9.0)

3.27 (2.29–4.65)

Cardiovascular disease

22 (9.5)

520 (4.8)

3.79 (2.36–6.08)

Non-cardiovascular disease

23 (10.0)

466 (4.3)

2.80 (1.64–4.79)

Respiratory system events

18 (8.5)

656 (6.0)

2.46 (1.43–4.23)

Digestive system events

20 (9.6)

867 (7.9)

2.20 (1.31–3.72)

Diseases of the skin

6 (2.7)

146 (1.3)

4.73 (1.96–11.40)

Cancer

5 (2.2)

149 (1.4)

2.11 (0.65–6.82)

1.0

10.0

0.1

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group


77611 nouveaux DT2 1998-2009 (Taiwan) événements CV

500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2

1344 patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2

Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.


Hsu PF et al. événements CV Diabetes Care 2013;36:894-900.


6 études, 903510 patients DT2 événements CV

‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain

the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’

Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: 10.1136/bmj.f4533 (Published 30 July 2013)


Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure… événements CV

  • Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal

  • Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome

  • Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC

  • La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité

  • Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique

  • Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’


La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique renforcé

‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors’

Elliott P. Joslin, 1928


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