Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотика

1. Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотика проф. др Слободан Јанковић

2. У односу на својства антимикробног деловања, антимикробне лекове можемо сврстати у две категорије:I КАТЕГОРИЈАAнтимикробно дејство у великој мери зависи од концентрације лека(concentration-dependent) Веће концентрације резултују снажнијим антимикробним дејствомУ ову категорију спадају аминогликозиди, флуорохинолони, кетолиди, метронидазол и амфотерицин Б

3. II КАТЕГОРИЈА Антимикробно деловање врло мало зависи од концентрације лека Антимикробно деловање постиже свој максимум већ при ниским концентрацијама, најчешће око 4-5 пута већим од MICКонцентрације лека изнад ових вредности не резултују бржим или снажнијим антимикробним дејствомАнтимикробно дејство зависи првенствено од времена, тј. дужине изложености леку (time-dependent)Овако делују β-лактамски антибиотици, макролиди, клиндамицин, гликопептиди, тетрациклини, триметоприм, линезолид и флуцитозин

4. Минимална инхибиторна концентрација (MIC)је најнижа концентрација лека која спречава видљив раст микроорганизама на подлози током16 до 20 часова, на 35ºC

5. Минимална бактерицидна концентрација (MBC)је најнижа концентрација лека којаможе да уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC

6. ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо спречавањераста бактерија које се наставља и после престанка излагања антибиотику Постантибиотски ефекат одражава време потребно микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и поново успостави нормалан растОва појава је први пут описана четрдесетих година прошлог века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе и стрептококе

7.  Умерен до продужен постантибиотски ефекат in vitro је запажен кодсвих антибиотика који делују на грам-позитивне бактерије (као што су стафилокок и стрептокок)Умерен до продужен постантибиотски ефекат in vitro је уочен при дејству на грам-негативне бациле лекова који инхибирају синтезу протеина или нуклеинских киселина

8.  Супротно, кратак постантибиотски ефекат или његов изостанак се запажа после дејства β-лактамских антибиотикана грам-негативне бацилеИзузетак су само карбапенеми, који показују умерене постантибиотске ефекте, нарочито при дејству на Pseudomonasaeruginosa

9.  Постантибиотски суб-MIC ефекат означава додатно дејство које концентрације лека испод MIC могу имати на постантибиотски ефекат in vitroНа пример, излагање стрептокока у време трајања постантибиотског ефекта макролидима у концентрацијама 1/10 MIC и 3/10 MIC продужава трајање постантибиотског ефекта за око 50%, односно 100%

10.  Постантибиотска леукоцитна потенцијација означава дејства леукоцита на бактерије током трајања постантибиотског ефекта Студије су показале да су тада бактерије подложније интрацелуларном разарању или фагоцитози од стране леукоцитаОва појава може продужити постантибиотски ефекат in vitroПосле излагања антибиотицима који дају најдуже постантибиотске ефекте, излагање леукоцитима доводи до највећег продужавања постантибиотских ефеката

11.  У већини случајева, постантибиотски ефекти in vivo су дужи од постантибиотских ефеката in vitro, највероватније због додатног дејства суб-MIC концентрацијаУопште, присуство неутрофила може удвостручити трајање постантибиотског ефекта in vivo аминогликозида и флуорохинолона кад су у питању грам-негативни бацили

12. Табела 1 Три облика антимикробног дејства

13.  Како се већина инфекција одвија у ткивима, а бактерије које најчешће узрокују инфекције су екстрацелуларни организми, од концентрације лека у интерстицијалној течности на месту инфекције зависиће његова ефикасностКонцентрација лека у серуму много верније одражава концентрацију у интерстицијалној течности од концентрације из ткивног хомогената

14. Табела 2 ФК/ФД параметри за одређивање ефикасности разних антимикробних лекова

15.  Континуирана инфузија бета-лактамских антибиотика повећава могућност одржавања серумске концентрације изнад вредности MICУпркос многим потенцијалним предностима континуиране инфузије, само је мали број клиничких студија потврдио успех оваквог начина примене

16.  Максимална концентрација лека / MIC однос је најважнији ФК/ФД параметар за одређивање клиничке ефикасности аминогликозида. За високу клиничку ефикасност код тешких грам-негативних бациларних инфекција и брзо отклањање грознице и леукоцитозе код грам-негативних бациларних нозокомијалних пнеумонија, потребно је да однос максимална концентрација лека / MIC буде. 8 до 10Аминогликозиди се примењују једном дневно, како би се повећала максимална концентрација у серуму.Осим тога, оваквим дозирањем смањује се опасност од нефро- и ототоксичности. Доспевање аминогликозида у ћелије тубула бубрега и ендолимфу средњег ува је веће код ниских константних концентрација лека него код поновљених високих концентрација.

17.  Постантибиотски ефекат је запажен после дејства цефалоспорина на грам-негативне бактерије: кад се бактерије изложе антибиотицима чија је концентрација неколико пута већа од MIC током одређеног периода, а затим се антибиотик укине, уследиће спор бактеријски раст током неког временаМогући узроци су: лек наставља да се веже за активна места на бактеријама лек се задржава у ћелији и онда кад нестане из њене околине у питању је методолошки проблем

18. Фармакокинетски параметри који се користе за одређивање микробиолошке активности антибиотика су: Максимална концентрација лека у плазми: CpВреме полу-елиминације: Т ½Пoвршина испод криве концентрација лека / време: AUCВреме током кога је концентрација лека изнад вредности MIC или MBC

19.  При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку активност и фармакокинетикуНажалост, већина клиничара бира антибиотик само на основу његове микробиолошке активностиТо је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати задовољавајући исходЗато морамо истовремено размотрити оба ова параметра; дакле, важна је и фармакокинетика

20. β-лактамски антибиотици У свом раду на осам β-лактама (укључујући полусинтетске пеницилине, цефалоспорине и карбапенеме), Дурсано је показао да је волумен дистрибуције ових лекова много мањи од 1 L/kg (у опсегу 0,15 – 0,24 L/kg) То указује да се задржавају у екстрацелуларној течности, због отежаног уласка у ћелије сисара

21. β-лактамски антибиотици  Клиренс β-лактама се креће од 7 до 24 L/h Како волумен дистрибуције ових лекова варира у малом опсегу, промене клиренса су првенствено одређене варијацијама у времену полу-елиминације Време полу-елиминације пеницилина и његових аналога је краће (0,8- 1,2h) од времена полу-елиминације цефалоспорина (1,4-8h) Зато им се дозирање разликује (неке треба администрирати на 4 сата, док други постижу добар учинак и при примени на 12 односно 24h)

22. β-лактамски антибиотици β-лактами се из организма елиминишу углавном преко бубрега Изузетак чине цефтриаксон, цефоперазон и нафцилин, који се у значајној мери елиминишу и другим путевима

23. β-лактамски антибиотици PAE пеницилина и цефалоспорина код грам-позитивних бактерија је константно 1-3h Имипенем и меропенем су једини β-лактами који показују PAE код грам-негативнихбактерија,првенствено P. aeruginos-е. Дужина PAE ових карбапенема код P. aeruginos-е зависи од врсте ових микроорганизама и може се разликовати и до 2h

24. β-лактамски антибиотици Степен у коме су β-лактами везани за протеине плазме је обрнуто пропорционалан степену њихове пенетрације у ткива То је потврдио и експеримент у коме су лоптице за стони тенис имплантиране зечевима. Пенетрација цефалотина у исте била је 27% (везаност за протине му је 65%), а цефазолина 12% (везаност за протеине 86%)

25. β-лактамски антибиотици Пенетрација флуклоксацилина (95% везан за протеине) у пликовеје знатно мања од пенетрације амоксицилина (17% везан за протеине) Намеће се идеја да је амоксицилин погоднијиј за терапију; међутим, многи други фактори (укључујући антимикробно дејство, растворљивост) се морају узети у обзир при избору лека Везаност за протеине плазме значајно утиче на степен пенетрације само када су у питању лекови који се у високом степену везују за протеине Везаност већине β-лактама за протеине је мања од 70%, тако да је утицај на пенетрацију минималан

26. β-лактамски антибиотици Предност континуиране инфузије је у томе што се може користити нижа укупна дневна доза него код стандардног режима дозирања За разлику од застарелих “кап по кап” инфузионих система, гломазних и непрецизних, савремени су лагани, покретни, са прецизним пумпама, тако да је континуирану инфузију лакше спровести, по приступачној цени Дозом оптерећења на почетку континуиране инфузије тренутно се постиже терапијска концентрација лека и пенетрација у ткива Континуирана инфузија β-лактама знатно смањује трошкове лечења јер се оваквим начином примене све време одржава ниво лека изнад MIC, а захтева најмању дозу лека и мањи рад медицинског особља

27. β-лактамски антибиотици Континуирана инфузија омогућава да се мањом укупном дневном дозом током читавог периода лечења концентрација β-лактама одржава изнад MIC (нпр. 3g/24h цефтазидима у односу 1-2g/8h) Мада су подаци о клиничкој ефикасности континуиране инфузије β-лактама оскудни, фармакодинамски аспекти су добро утврђени и на здравим добровољцима и код тешких болесника, а неколико малих клиничких студија је показало да су континуирана инфузија и стандардно дозирање подједнако делотворни

28. β-лактамски антибиотици  У Хартфорд болници рађене су 2 клиничке студије о континуирној инфузији β-лактама . Упоређен је цефуроксим примењен у облику континуиране инфузије (1500 mg) и интермитентно (750 mg/8h) за лечење нозокомијалне пнеумоније (n=25 у свакој групи) Током лечења концентрација лека се одржавала на 13,25 ± 6,29 μg/mL,тј. била је 2-4 пута већа од MIC90 за дати патоген Није било разлике у цени лечења, али је код континуиране инфузије третман краће трајао, хоспитализација је била краћа, нижа укупна доза цефуроксима, тако да је целокупна уштеда била већа Просечна доза цефуроксима је значајно смањена(p=0,04), са 8,0 ± 3,4 g код интермитентног дозирања на 5,9 ± 3,2 g код континуиране инфузије. Просечни дневни трошкови (укључујући антибиотике, негу и средства) су такође значајно смањени (p=0,04), са 83,85 ± 34,82 $ код интермитентне терапије на 63,64 ± 30,95 $ код континуиране инфузије

29. β-лактамски антибиотици Различити параметри утичу на продирање антибиотика у ткива: везаност за протеине, метаболички процеси у ткивима и физикохемијска својства лека (као што су: растворљивост у мастима, pKa и молекуларна тежина) Само слободна (за протеине невезана) фракција антибиотика може показати фармаколошко дејство Код β-лактамских антибиотика степен пенетрације у ткива је обрнуто сразмеран степену везаности за протеине

30. β-лактамски антибиотици Студије које проучавају пенетрацију лекова у ткива су показале да пеницилини и цефалоспорини брзо и добро продиру у интерстицијалну течност Супротна појава се запажа кад је у питању интрацелуларни простор. У суштини, β-лактами не доспевају у мононуклеаре периферне крви, полиморфонуклеаре или алвеоларне макрофаге, што објашњава њихову неделотворност код интрацелуларних патогена као што су Mycoplasma и Chlamydia

31. β-лактамски антибиотици Способност антибиотика да прође хемато-енцефалну баријеру одређују, пре свега, растворљивост у мастима, степен везаности за протеине плазме, јонизованост и активни транспорт у и из ликвора β-лактами као хидрофилне, слабе органске базе у здравом организму имају слабу пенетрацију, мању од 10%  Међутим, код упала праћених менингитисом способност пенетрације им се значајно повећава Активним транспортом се β-лактами елиминишу из ликвора. Мада је најизраженији код бензилпеницилина, заступљен је и код осталих лекова из ове групе

32. β-лактамски антибиотици Најважнији фармакодинамски параметар код β-лактама, чак и када је ликвор у питању, је дужина времена током кога је концентрација ових лекова изнад MIC (T > MIC)

33. Aминогликозиди Аминогликозиди in vitro најбоље делују против грам- негативних бактерија: Acinetobacter spp, Citrobacter spp,Enterobacter spp, Escherichia coli, Klebsiella spp, Serratiaspp, Proteus spp, Morganella spp. иPseudomonas aeruginosa

34. Aминогликозиди Аминогликозиди делују и на врсте Salmonella, Shigella, N.Gonorrhea и Haemophilus influenzae. Ипак, не препоручују се за лечење инфекција изазваних поменутим микроорганизмима, јер постоје други ефикасни и мање токсични лекови Иако делују и на стафилококе, нису прихваћени као једина терапија код инфекција изазваних овим микроорганизмом  Међутим, аминогликозиди (обично гентамицин) се често користе у комбинацији са лековима који делују на ћелијски зид за лечење тешких инфекција узрокованих стафилококама, ентерококама и Streptococcus viridans-ом

35. Aминогликозиди Аминогликозиди имају лошу оралну биоискористљивост, па се морају примењивати парентерално Интрамускуларне ињекције се добро подносе и апсорпција је потпуна, али се интравенској примени углавном даје предност, јер обезбеђује брзо и прецизно жељену концентрацију у серуму

36. Aминогликозиди Аминогликозиди се слабо везују за серумске протеине, тако да се слободно дистрибуирају у интерстицијалној или екстрацелуларној течности. Видљиви волумен дистрибуције им је око 25% укупне телесне тежине, што одговара волумену екстрацелуларне течности Уствари, концентрација аминогликозида у ткивима и телесним течностима је мања од концентрације у серуму; изузетак су бубрег, перилимфа унутрашњег ува и урин  Око 20-25% серумске концентрације се постиже у бронхијима, спутуму, плеуралној или синовијалној течности и жучи (ако нема опструкције). Мада је концентрација аминогликозида у бронхијима ниска, примена великих доза само једном дневно, уместо уобичајеног дозирања, знатно повећава пенетрацију лека и смањује акумулацију у ткиву бубрега

37. Aминогликозиди Преко бубрега се, гломеруларном филтрацијом, практично врши елиминација аминогликозида из организма Клиренс и степен гломеруларне филтрације су у сразмери, тако да се клиренс узима у обзир при дозирању аминогликозида  Код одраслих и деце старије од 6 месеци, са нормалном бубрежном функцијом, време полу-елиминације је око 2-3h. Код недоношчади или новорођенчади млађе од недељу дана, са малом тежином, време полу-елиминације је 8-12h, док код новорођенчади чија је тежина на рођењу > 2 кг износи 5 часова Време полу-елиминације аминогликозида се значајно повећава код болесника са бубрежним обољењима

38. Aминогликозиди Када су у експериментима са тобрамицином и ципрофлоксацином бактерије (P. aeruginosa) изложене концентрацијама вишеструко већим од MIC, примећено је да се број микроорганизама све брже смањивао са сваким повећањем концентрације Зато што аминогликозиди брже уништавају микроорганизме када им је концентрација знатно изнад MIC, овакав начин бактерицидног деловања је означен као концентрација- или дозно-зависан

39. Aминогликозиди PAE означава појаву супримације раста бактерија и после престанка примене антибиотика. PAE се код аминогликозида, 1-2h после излагања појединачним лековима или њиховој комбинацији, мери in vitro, пошто се лек брзо уклони разблаживањем, инактивацијом (нпр. целулоза фосфатним прахом или тобрамицин-ацетилирајућим ензимом AAC (3)-II и ацетилкоензимом А) или филтрацијом (филтерима чије су поре 0,45μm).

40. Aминогликозиди  После отклањања лека потребно је одредити број колониформних јединица (CFUs) у свакој тачки времена, како би се одредиле криве преживљавања. Ин витросе PАЕ израчунава према једначини: PAE = T – C. Т је време потребно да се број колониформних јединица у пробној култури повећа за 1 log10изнад броја који је запажен одмах после отклањања лека, а C је време потребно да се број клониформних јединица у нетретираној контролној култури повећа за 1 log10изнад броја запаженог одмах после исте процедуре коришћене на тест култури за отклањање лека PАЕ код аминогликозида има опсег 0,5 до 7,5h

41. Aминогликозиди За разлику од β-лактама, који PAE показују само код грам-позитивних микроорганизама, аминогликозиди PAE показују и код грам-позитивних и код грам-негативних микроорганизама Међутим, дужина PAE варира од врсте до врсте. Нпр. PAE код дејства гентамицина и тобрамицина на Pseudomonasaeruginosaтраје 2,2h односно 2,1h, a на Escherichia coli 1,8h односно 1,2h. Осим тога, трајање PAE се повећава са повећањем дозе или концентрације аминогликозида

42. Aминогликозиди Аминогликозиди синергистички делују у комбинацији са лековима који делују на ћелијски зид, као што су β-лактами и ванкомицин. Нпр. ентерококни ендокардитис треба лечити комбинацијом аминогликозида и пеницилина или ванкомицина, јер се тек у комбинацији постиже задовољавајући бактерицидни ефекат. Међутим, како се синергија не јавља универзално код свих комбинација β-лактам – аминогликозид и при дејству на све патогене, потребно је одржавати максималне ефективне дозе оба лека.

43. Aминогликозиди За појаву резистенције на аминогликозиде су одговорна бар 3 механизма: неадекватно преузимање лека  мутације на рибозомима и  ензимска модификација лека. Урођена резистенција је често последица неадекватног преузимања лека, док је стечена резистенција обичнорезултат стварања ензима за које су гени пренесени бактеријама помоћу плазмида или транспозицијом. Излагање аминогликозидима без паузе резултује смањеним убијањем бактерија. Примена аминогликозида само једном дневно омогућава дугу паузу и представља третман избора.

44. Aминогликозиди Инциденца ототоксичности код аминогликозида се креће у широком опсегу (2-25%), јер постоје различите дефиниције ототоксичности, а и осетљивост тестова за одређивање оштећења слуха се знатно разликује. Јасно се разликују два облика ототоксичности: аудиторни и вестбуларни. Могу се јавити појединачно или истовремено. Прецизан механизам оштећења је и даље непознат. Верује се да је последица разарања сензорних слушних ћелија у кохлеи и вестибуларном лабиринту.

45. Aминогликозиди Оштећење слуха често погађа фреквенце више од оних потребних за разговор, тако да су главне тегобе тинитус и запушеност ушију и код поодмаклог оштећења. Слично је и са оштећењем вестибуларног апарата: почетни симптоми су доста неспецифични и обично остају непрепознати (нпр. мучнина, повраћање, хладан зној, нистагмус и вртоглавица). Мада се сматрају мање честим, вестибуларна оштећења су иреверзибилнија и већа, па могу знатно угрозити дневну активност болесника.

46. Скорија истраживања указују да је за ототоксичност важна акумулација лека у уву, а не максимална концентрација, што подржава теорију засићеног транспорта и веровање да повећање максималне концентрације не доводи до повећања ототоксичности. Према томе, примена аминогликозида само једном дневно своди акумулацију на минимум, а тиме и токсичност. Aминогликозиди

47. Aминогликозиди Аминогликозиди, по правилу, доводе до благог и реверзибилног оштећења бубрега. Ипак, код малог броја болесника се може јавити прогресивно оштећење које захтева дијализу. Важи мишљење да је нефротоксичност последица акумулације лека у лизозомима ћелија проксималних делова тубула и њихове некрозе. Током прве недеље примене лека јавља се клиничка слика акутне тубуларне некрозе и неолигуријске бубрежне инсуфицијенције.

48. Aминогликозиди Неки истраживачи сматрају да су фактори ризика за развој нефротоксичности: поодмакла животна доб, ранија обољења бубрега, хиповолемија, шок, ослабљена функција јетре, гојазност, дуготрајна терапија аминогликозидима, примена и других нефротоксичних лекова и повишене серумске концентрације аминогликозида. Једна друга студија указује да су независни фактори ризика за настанак нефротоксичности код примене аминогликозида и следећи: концентрација аминогликозида непосредно пре следеће дозе, дужина терапије, поодмакла доб, леукемија, мушки пол, смањен ниво албумина, асцитес, као и истовремена примена клиндамицина, ванкомицина, пиперацилина или цефалоспорина независни фактори ризика за нефротоксичност. Слични фактори ризика постоје и код болесника који аминогликозиде примају само једном дневно.

49. Aминогликозиди Слично као код унутрашњег ува, преузимање лека у бубрег се врши засићеним транспортом. Међутим, ређа примена појединачних дневних доза може свести акумулацију лека на минимум, а тиме и нефротоксичност. Примена аминогликозида само једном дневно смањује инциденцу нефротоксичности.

50. Aминогликозиди У клиничкој пракси се углавном користе два начина интравенске примене аминогликозида: Старији начин је примена више доза током дана, обично 1,7-2 мг/кг сваких 8 часова за гентамицин и тобрамицин, односно 5 мг/кг сваких 8 часова или 7,5 мг/кг сваких 12 часова за амикацин. Други начин је познат као примена једном дневно, једно- дозни или метод са продуженим дозним интервалом. Мада предности оваквог начина примене нису биле јасно описане пре раних деведесетих, данас се у САД стандардно користи; 3 од сваке 4 болнице које су током 1998. испитиване су примењивале овај начин.