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乙肝疫苗接种

乙肝疫苗接种. 特殊人群和有职业危险人群接种. 北京地坛医院 成军. 中国的乙肝流行病概况. 我国是乙肝高流行区 乙肝是我国一个严重的公共卫生问题 约有 1.2 亿人长期携带乙肝病毒 乙肝感染率为 57.6 ％，乙肝病毒携带者为 9.8 ％ 有 73 ％慢性肝病患者、 78 ％肝硬化患者及 71 ％肝癌患者与 HBV 阳性有关 我国每年有 28 万人死于 HBV 感染引起的疾病，占全世界的 1/3. 王晓军 , 等 . 疾病检测 .2004;19(8):290-292 陈立章 , 莫显昆 . 中国医师杂志 2003; 5(8):1141-1143.

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乙肝疫苗接种

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  1. 乙肝疫苗接种 特殊人群和有职业危险人群接种 北京地坛医院 成军

  2. 中国的乙肝流行病概况 • 我国是乙肝高流行区 • 乙肝是我国一个严重的公共卫生问题 • 约有1.2亿人长期携带乙肝病毒 • 乙肝感染率为57.6％，乙肝病毒携带者为9.8％ • 有73％慢性肝病患者、78％肝硬化患者及71％肝癌患者与HBV阳性有关 • 我国每年有28万人死于HBV感染引起的疾病，占全世界的1/3 王晓军, 等.疾病检测.2004;19(8):290-292 陈立章,莫显昆. 中国医师杂志 2003; 5(8):1141-1143

  3. WHO建议高危人群接种乙肝疫苗 • WHO推荐接种疫苗的高危人群包括： • 婴幼儿 • 有职业危险的人群 • 血透患者 • 使用某些血制品的患者如凝血功能异常的患者 • 与携带者有家庭内接触或性接触者 • 乙肝高发区人群 • ……. Hepatitis B. World Health Organization. Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:51-52

  4. 乙肝的防治策略 • 乙肝至今没有根治的办法 • 接种乙肝疫苗是预防乙肝的最有效的方法 庄辉. 国外医学•流行病学传染病学分册.2004;31(3):133-135 Hepatitis B. World Health Organization. Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:47

  5. 乙肝疫苗的免疫原性的评估 • 抗乙肝表面抗原抗体（抗HBs）血清转换：血清转换或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水平以上；血清保护是指以放射免疫法测定； • 抗体几何均数滴度（ＧＭＴ） 血清中抗HBs抗体的浓度超过10mIU/ml，达到这一抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。

  6. 乙肝疫苗免疫应答的类型 • 高应答：抗HBs从达到100mIU/ml • 低应答：抗HBs 10～99mIU/ML • 无应答：抗HBs<10mIU/ml

  7. 影响免疫应答的因素 • 年龄是最大的影响因素：在年龄>40岁的成人中获得的保护率为84％，60岁以上者中则获得的抗体保护率仅为75％； • 其他影响免疫原性及抗体滴度的因素 • 吸烟 • 肥胖（体重指数） • 性别（男性） • 造成免疫低下的基础疾病

  8. 影响免疫应答的因素 对８５５例接受免疫接种者的免疫原性分析

  9. Factors Associated With Lacking Antibody to Hepatitis B Surface Antigen in Health Care Workers Following Vaccination REF：Wood RC, MacDonald KL, White KE, et al. Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B vaccination of Minnesota health care workers. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9.

  10. 影响人群对乙肝疫苗免疫应答的因素 • 研究目的：评价接种不同剂量乙肝疫苗的疗效和影响抗-HBs产生的因素 • 入选人群：595例医疗工作者 • 研究设计： • 评价指标：接种3剂后的6个月内的血清学检查 低剂量组：426例接种10µg的乙肝疫苗，0、1、6月 高剂量组：169例接种20µg的乙肝疫苗，0、1、6月 Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9

  11. 接种不同剂量乙肝疫苗对免疫应答的影响 • 老年人、肥胖、吸烟等人群对疫苗的应答减弱（P<0.05） • 在这类人群中接种高剂量乙肝疫苗，免疫应答的成功率远远高于低剂量疫苗（P<0.001） 接种失败的相对危险度（％） 35 45 55 65 25 30 35 40 45 吸烟 年龄（岁）体重指数（BMI） Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9

  12. 接种高剂量乙肝疫苗更易产生免疫应答 • 研究结论： • 影响对乙肝疫苗免疫应答的因素包括：年龄、吸烟、体重指数等 • 接种高剂量乙肝疫苗能提高该类人群的免疫应答水平 Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9

  13. 特殊人群接种乙肝疫苗的要求 • 由于免疫系统受损，一些人群易感染HBV和／或转为携带者，如： • 长期受血者 • 血液透析者 • HIV阳性者 • 器官移植及癌症等使用免疫抑制剂患者 • 合并慢性肝病的患者 • 这部分特殊人群对接种的应答率低于免疫正常者。

  14. 长期受血者感染乙肝的途径 • 目前通过对志愿献血员进行筛查，并在生产血制品时应用病毒灭活程序后，因输血或血制品而感染乙肝者已较罕见 • 由于无症状感染者的暂时病毒血症或抗原水平太低以至于未能被发现，或由于现有的纯化手段尚不足以清除血浆中的所有病原体。 因此，仍会导致受血者感染乙肝

  15. 乙肝疫苗在血友病患者中的应用 • 研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在血友病患者中的疗效 • 入选患者：41例血友病患者 • 研究设计： 所有患者接种20µg重组酵母乙肝疫苗3剂（0、1、6月） • 评价指标：每剂接种后的血清转换、GMT 血清转换：抗-HBs滴度≥10IU/L GMT：抗-HBs几何平均滴度 Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  16. 乙肝疫苗在血友病患者中的应用 • 研究结果： • 接种3剂后，98％的患者体内产生抗-HBs滴度≥10IU/L，GMT为1096IU/L 抗-HBs阳性的患者比例（％） Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  17. 高剂量乙肝疫苗可有效保护血友病患者 • 研究结论： • 血友病患者接种高剂量（20µg）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护 • 血友病患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度与血源性乙肝疫苗相当 Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  18. 乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用 • 研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在地中海贫血患者患者中的疗效 • 入选患者：41例依靠输血治疗的地中海贫血患者＋2例球形红细胞增多症患者 • 研究设计： 所有患者接种20µg酵母重组乙肝疫苗3剂（0、1、2月或0、1、6月） • 评价指标：每剂接种后1个月的血清转换、抗-HBs滴度 Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  19. 乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用 • 研究结果：接种3剂后血清转换达86％，平均抗-HBs滴度为1800IU/L 血清转换（％） 每剂接种后1个月 血清转换：抗-HBs滴度≥10IU/L Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  20. 地中海患者接种高剂量乙肝疫苗可产生有效保护地中海患者接种高剂量乙肝疫苗可产生有效保护 • 研究结论： • 地中海患者接种高剂量（20µg）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护 • 地中海患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度至少与血源性乙肝疫苗相似 Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67

  21. 血透患者乙肝感染概况 • 在中国，血透患者的乙肝感染率高达30％－90％ • 血透患者感染乙肝的渠道多 • 长期血管通路增加暴露时间 • 血透患者共用的血透机及相关设备未进行消毒 • 已经感染乙肝的医护人员 • 受污染的医用器械及辅助用品（如纱布等） 曹励欧.等.诊断学理论与实践. 2004; 3(5): 369 -370 MMWR Recomm Rep. 2001 Apr 27;50(RR-5):1-43.

  22. 血透患者按常规接种，保护率低下 • 血透患者的免疫能力低下，按常规程序接种疫苗后, 仅50％- 60％的患者产生保护性抗体 血清保护率（％） 两组均接受10ug乙肝疫苗，接种时间为0、1、6月 曹励欧.等.诊断学理论与实践. 2004; 3(5): 369 -370 王静艳. 肾移植杂志.1998;7(2):179-181

  23. R 第1组：24例患者接种40µg重组酵母乙肝疫苗，0、1、6月 第2组：24例患者接种40µg重组酵母乙肝疫苗，0、1、2、6月 比较透析患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗 • 研究目的：比较不同接种程序对透析患者的影响及长期疗效 • 入选患者：48例透析患者 • 研究设计： • 评价指标：每剂接种后1个月和2年后的血清转换 R：随机分组 el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34

  24. 比较血透患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗 • 高剂量疫苗，效果更好，保护时间更长 • 接种4剂获得的保护优于3剂 血析患者对40ug乙肝疫苗不同接种程序所产生的血清阳转率的比较 血清转换（％） * *:P<0.05 el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34

  25. 推荐血透患者接种加倍剂量乙肝疫苗（40 μg） • 研究结论： • 透析患者接种40 μg乙肝疫苗，可产生有效保护 • 2年后，有75％接种4剂的透析患者仍保持有效的抗-HBs滴度 el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34

  26. 研究目的：比较两种接种程序对轻、中、重度肾衰患者的疗效研究目的：比较两种接种程序对轻、中、重度肾衰患者的疗效 入选患者：117例轻、中、重肾衰患者 研究设计： 评价指标：最后一剂接种后1个月的抗-HBs滴度，血清转换 比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果 75例肾衰患者接种40µg乙肝疫苗，0、1、6月 R 42例肾衰患者接种40µg乙肝疫苗，0、1、2、6月 首剂接种后7个月 轻度：血肌酐平均值为1.5mg％-3.0mg% 中度：血肌酐平均值为3.0mg％-6.0mg% 重度：血肌酐平均值为>6.0mg% Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5

  27. 比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果 • 肾病患者接种乙肝疫苗越早，则获得保护更好 • 接种4剂的疗效优于3剂 不同程度的肾病患者接种3剂和4剂乙肝疫苗的疗效比较 血清阳转（％） Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5

  28. 接种越早，对肾衰患者保护越好 • 研究结论： • 肾衰患者越早接种乙肝疫苗，疗效越好 • 肾衰接种40 μg乙肝疫苗的疗效优于3剂 Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5

  29. HIV阳性患者感染乙肝的机会增加 • HBV的传染性比HIV强100倍 • HBV与HIV具有相似的传播方式，因此两者常发生联合感染 • HBV与HIV联合感染者更易发展为乙肝慢性携带状态和出现病毒的高复制，从而增加了疾病传播的可能 • 感染HBV的HIV患者预后较差，他们的存活率降低50％

  30. 影响HIV阳性患者对乙肝疫苗应答的因素 • 对乙肝疫苗的应答率受HIV患者体内CD4细胞的数量和病毒载量影响，因此，接受抗病毒治疗的HIV患者接种乙肝疫苗可提高免疫应答率 • 由于HIV阳性受试者的免疫应答比健康受试者差，因此为获得和维持保护性抗体水平增加接种剂量或次数是安全的 Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.

  31. 比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效 • 研究目的：评价HIV阳性患者接种加倍剂量乙肝疫苗的疗效 • 入选患者：220例HIV阳性患者 • 研究设计： • 结果评价：血清转换 220例HIV患者 110例HIV患者接20µg乙肝疫苗，0、1、6月 110例HIV患者接40µg乙肝疫苗，0、1、6月 Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.

  32. 比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效 • 标准剂量和加倍剂量组患者的血清转换分别为 34% 和47％（P=0.07） • CD4细胞计数≥350个细胞/mm3和病毒载量<10,000拷贝/l的患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于接种标准剂量患者 • CD4细胞计数低、病毒载量多的患者对不同剂量乙肝疫苗的应答率没有明显差异 接受抗病毒治疗后的HIV患者接种不同剂量乙肝疫苗的比较 ** 血清转换（％） * 接种时间为0、1、6月 *:p=0.01 **:p=0.008 CD4细胞计数 ≥350个细胞/mm3 病毒载量<10,000拷贝/ml Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.

  33. 经过抗病毒治疗的HIV阳性患者接种乙肝疫苗更有效经过抗病毒治疗的HIV阳性患者接种乙肝疫苗更有效 • 研究结论： • CD4细胞计数≥350个细胞/mm3和病毒载量<10,000拷贝/l的HIV阳性患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于标准剂量 Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.

  34. 器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫应答低下器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫应答低下 • 器官移植和癌症患者 通常情况会存在免疫抑制 对疫苗的免疫反应较弱 • 由于应用免疫抑制剂，该类患者接种乙肝疫苗后应答率很低，如肝移植患者，在肝移植前抗-HBs应答率为16%；移植后为6.7% Chalasani N, et al; Liver transplant and surgery 1998;4(2): 128-132

  35. 高剂量乙肝疫苗，提高免疫应答率 • 在接受骨髓移植的地中海贫血患者按0、1和6个月程序接种20μg乙肝疫苗后，获得的血清保护率达到100% • 接受肝移植后的患者于0、1和6个月接种40μg乙肝疫苗后，82%患者产生了保护性抗体，可以保证HBV相关疾病肝移植后停用HBV免疫球蛋白（HBIG）进行预防达18个月。在这些患者中，疫苗接种可以避免终生注射HBIG Li Volti S, et al; Bone marrow transplantation 1997; 19:157-160 Sanchez-Fueyo A, et al; Hepatology 2000; 31(2):496-501

  36. 合并慢性肝病的患者感染乙肝的危害 • 患其它肝病，如酒性肝病、脂肪肝、乙肝外的其他肝炎病毒感染者等感染乙肝的危险性较高，这些患者如重叠感染HBV,可加重肝脏损害，甚至出现病情恶化。因此，有其他肝病的患者应接种乙肝疫苗

  37. 丙肝患者感染乙肝的危害 • 据报告HBV/HCV同时感染增加暴发性肝衰竭的危险性 • 据估计慢性乙肝患者中10-15%有HCV感染。这些患者中HCV是肝脏病变的主要原因，但肝脏病变通常比单独HBV感染时重 • HBV和HCV双重感染的患者发生肝细胞癌的比例高于单纯感染任何一种病毒的患者 Koziol DE, Henderson DK, Curr Opin infect Dis; 1993;6,506

  38. 乙肝疫苗在慢性丙肝患者的使用 • 研究目的：评价乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的安全性、免疫原性及治疗效果 • 入选患者：56例慢性丙肝患者，35例健康人 • 研究设计： • 结果评价：试验前和每剂接种后1个月的血清学指标 I组：26例慢性丙肝患者 随机分组 接种20µg乙肝疫苗，0、1、6月 II组：35例健康人 III组：30例慢性丙肝患者 Lee SD, et al. J Med Virol. 1999;59(4):463-8.

  39. 血清保护率（％） 健康人 HCV患者 时间（月） 乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的应用 • 首剂接种4个月后I组患者的血清保护率与健康人相似 • 接种3剂后I组患者的ALT 水平明显降低 Lee SD, et al. J Med Virol. 1999;59(4):463-8.

  40. 慢性丙肝患者接种乙肝疫苗安全、有效 • 研究结论： • 慢性丙肝患者接种乙肝疫苗是安全的 • 慢性丙肝患者接种乙肝疫苗产生的保护与健康人相似 • 接种后，慢性丙肝患者体内ALT水平显著降低 Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22

  41. 酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效 • 研究目的：比较高剂量和标准剂量的乙肝疫苗对酗酒患者的疗效 • 入选患者：110例酗酒患者 • 研究设计： • 评价指标：首剂接种后12个月的抗-HBs滴度 标准剂量组：接种重组酵母乙肝疫苗20µg，0、1、6月 随机分组 高剂量组：接种重组酵母乙肝疫苗40µg，0、1、2、6月 Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22

  42. 酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效 • 高剂量组患者的血清转换高于标准剂量组（P < 0.005） • 标准剂量组和高剂量组患者的抗-HBs滴度分别为39.4 lU/L 和76.4 IU/L（P < 0.01） 评价100例酗酒者接种不同剂量的乙肝疫苗的效果比较 * 血清转换（％） *:p<0.005 Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22

  43. 推荐酗酒患者接种加倍剂量与次数的乙肝疫苗 • 研究结论： • 多剂（4剂）接种高剂量（40µg）重组酵母乙肝疫苗能提高酗酒或有酗酒史患者的血清学应答 • 该剂量同时推荐用于血透患者 Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22

  44. 医务人员和其它有职业危险性的人群接种乙肝疫苗的必要性 • 据估计显示，疫苗接种仅覆盖了全球范围20-60%的医务工作者。仅在欧洲，这一人群中每年有： • 16,500人感染乙型肝炎 • 990人成为慢性携带者 • 250人患急性肝炎，其中95%将死于肝硬化或肝癌 Van Damme P, Viral hepatitis and liver disease; 1997;710-712

  45. 实验室和外科医务人员感染乙肝的机会最多 • 医务工作者中血清标志物阳性率有很大的不同，其中实验室工作者和外科医生特别容易感染乙肝 葡萄牙医院各科室工作人员HBV标志物阳性率 HBV标志物阳性率（%） Marinho RT, et al; Journal of clinical gastroenterology 1999;18(4):317-322

  46. 医务人员接种疫苗可有效预防乙肝 • 目前的疫苗接种率每年可以预防7500人感染乙肝，但如果所有一线和相关医务工作者中95%行疫苗接种，则这一数字将增至20,500人 • 在美国1985-1995年间，疫苗接种可以有效地使这一人群乙肝相对危险性由9%降至0.8% Van Damme P, Viral hepatitis and liver disease; 1997;710-712 CDD Surveillance Report，2000）

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