真实世界研究方法与实践 Real World Study

1. 真实世界研究方法与实践Real World Study 北京中医药大学东直门医院 国家药物临床试验机构 吴圣贤 wushx@sina.com

2. 中药上市后临床再评价 CER 研究:比较效果研究(comparative effectiveness research，CER)，它是RCT研究的进一步补充。数据来源主要基于临床登记，也称为真实世界研究（RWS）。CER研究的模范案例—GRACE。建立上市中药的医院登记监测平台，是临床再评价的核心内容之一。 RCT研究: 随机对照试验 ，证据等级最高，目标是国际合作设计，国际合作指控，可能的情况下，国际合作观察，国际核心期刊发表。 PSS 研究: PSS（Post-market Safty Study，药物上市后安全性研究），包括安全性监测登记研究、病例对照研究、队列研究等。 2

3. 中药上市后临床再评价 PER 研究: PER（Pharmacoeconomic Research，药物经济学研究），包括成本-效益分析、成本－效果分析和成本－效用分析。 理论升华: 一个大品种，企业重点药物，理论升华具有重大意义，可以丰富药品内涵，更能促进中医发展 。如通心络胶囊与络病理论。 我们的经验: 松龄血脉康胶囊上市后再评价研究：（1）CER 研究；（2）RCT研究；（3）理论提升-肝风病 。传统中成药临床再评价研究具有更重要的意义。 3

4. 王国维《人间词话》 昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路 （经验时代） 衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴 （偱证时代） 众里寻他千百度，回头蓦见，那人正在灯火阑珊处 （真实世界）

5. 经验时代 活络效灵丹，……治气血凝滞，痃癖症瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，内外疮疡，一切脏腑积聚，经络湮淤。……自拟得此方以来，数年之间，治愈心腹疼痛者，不可胜计矣。 ——张锡纯《医学衷中参西录》

6. 循证时代 • 随机对照试验为核心的研究设计理念，为试验结论的可靠性提供了有效保障 • 从经验到证据 • 从个体到群体 • 医学研究的一场革命

7. 循证时代 相传欲试人参，但使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含着必大喘，含者气息自如，其参乃真也。 ——苏颂《嘉裕图经本草》

8. 循证时代 • 芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（MISPS～TCM）研究 • 张伯礼院士 • 中国冠心病二级预防研究（CCSPS) • 陆宗良教授

9. 循证时代--- REVERSAL • 主要目标：逆转动脉粥样硬化 • 研究人群：血管内超声(IVUS)冠状动脉狭窄均在70％以上，654例年龄在34岁－78岁的症状性冠状动脉疾病的患者 • 分组：随机分为两组 • 试验药物：阿托伐他汀80mg VS 普伐他汀40mg • 疗程：18个月 • 结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退 • ATPⅢ ，PROVE-IT， A to Z， TNT，IDEAL • 早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益

10. 真实世界的问题 • 没有做血管内超声检查的患者能强化降脂吗？ • 肝功能不好的患者能强化降脂吗？ • 中国人群能强化降脂吗？ • 强化降脂的潜在危险是什么？ • 强化降脂的实际临床应用情况怎么样？ • 为什么医生不能全面接受和应用循证证据？

11. 关于CER • 20多年前，美国国家卫生理事会提出CER。 • 07年, 美国国会确定以CER作为医疗卫生改革的主导方向。 • 09年2月，奥巴马签署恢复和再投资法案，启动比较效益研究。斥资11 亿美元进行CER, 同时指定美国医学会全力以赴对CER 进行全程监控指导。 • 09年6月，美国医学研究所向国会报告，提交CER计划，提出CER的优先重点项目。 • 10 年, 美国国会通过美国病人保护和支付医疗法案, 创建以病人为中心的结局报告研究所 。该所建立和执行所有有关CER的优先研究项目、资金分配以及方法学。该组织成员主要是CER方面的专家, 包括生物统计学家、流行病学家等

12. 关于CER • 在美国的带动下, 西方发达国家开始了将CER 引入临床研究领域。 • 美国并不是唯一一个致力于CER 的国家, 其他国家诸如英、法、德、加拿大、丹麦、澳大利亚等国都制定了CER 相关的方案, 评价不同医疗卫生方法的成本和效果。 • 2011 年3 月, 首届中国实效研究和循证医学高峰会议, 中国学者正式讨论比较效益研究，即CER。 • 2011 年5 月在成都国际补充医学研究学会第六届年会，推荐将该研究方法引入到中医研究领域。 • 2011 年6 月, 第二届脑血管病创新药物产业联盟高峰论坛，探讨建立比较效果研究的中国国家平台。

13. 美国医学会拟定CER 100 个优先发展项目 涵盖6 个方面: • 疾病预防 • 系统护理 • 药物治疗 • 医疗设备 • 手术 • 疾病监测

14. 美国医学会拟定CER 100 个优先发展项目 涉及到了29 个研究领域 排在前10名疾病研究领域: •医疗保健系统建设 •不同亚类研究 •功能障碍和残疾 •心血管疾病 •老年病 •精神病学 •神经学 •儿科 •内分泌 •骨骼肌肉系统

15. CER研究方法 • 实用型临床试验( pragmatic trials) • 自适应性设计( adaptive designs) • 临床登记注册( clinical registries) • 目前美国主张使用注册临床资料( clinical data registries) 的方式来进行CER, 即真实世界研究（The Real World Study）

16. 真实世界研究方式 • 以疾病为切入点 • GRACE：Global Registry of Acute Coronary Events(急性冠脉综合症全球注册事件） • 以药品为切入点 • 基于社区风湿关节炎患者的依那西普评价

17. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 背景：虽然，在世界范围，已经完成大量干预急性冠脉综合征的临床试验，特别是早期冠脉再灌注治疗（溶栓或冠脉介入），已经被美国和欧洲推荐为标准治疗。但是，各个国家和地区，再灌注方法的选择差异很大，再灌注治疗的实际使用率并不高，甚至对某些人群，比如老年人，再灌注治疗的利弊仍存在许多争议。事实上，医生面临的巨大挑战是，如何将大量结论并不完全相同临床试验结果，运用到真正的医疗实践当中去。

18. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 目标：研究急性冠脉综合征（包括不稳定心绞痛和ST段抬高性心肌梗死）住院患者临床特征、地域差异、治疗现况以及主要临床结局，预期持续改善急性冠脉综合征患者的治疗和远期临床结局。 • 总体设计：大型、国际、多中心、持续性观察研究（真实世界研究）

19. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 开始时间：1999年4月，预期持续观察。 • 国家：开始14个。来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和新西兰。 • Cluster Sites（群组）：18个（美国5个），群组选择依据：能够代表这个国家（地理区域）的不同人口特征、临床特征和治疗特征的人群。

20. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 医院：47个。 • 每个群组可以有多家医院，以便能够反应这个地区急性冠脉综合征的总体情况 • 医院的选择和某个地理区域的医院数量和患者数量直接相关 • 医院大小、急性监护床位数、医疗设备各不相同，以期有广泛的代表性而不是局限于特定的人群。

21. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • Population-based Cluster（以人口为基础的群组） • USA • Massachusetts • Boston • Residents of Falmouth and Hyannis (n=108,800) • Cape Cod Hospital, Falmouth Hospital • 特殊情况（南美洲）

22. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 样本：每年10,000，依据主要是这些医院住院的急性冠脉综合征患者数量。 • 入选标准： • 符合急性冠脉综合征诊断 • 18岁以上 • 送达医院时存活 • 患者没有合并重大疾病，包括车祸、外伤、严重胃肠道出血、手术等。其他疾病正在住院的病人发生急性冠脉综合征不能入选 • 转院来的病人可以入选 • 转送其他医院的病人停止观察，但要注明转院原因 • 如果已经超过6个月观察期，患者可以重复入选，但是，必须用一个新的病人号 • 入选必须符合急性冠脉综合征诊断标准，但一种情况例外，患者住院1天内就死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠脉综合征。

23. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 患者识别 • 前瞻性或回顾性识别 • 严格统一对入选标准的认识 • 要求患者连续入选 • 并不是所有的患者都入选 • 从第一个月的第一天开始连续入院的患者都入选，直到到达要求的病人数 • 每一群组每年入选的患者数是600人，每个医院根据具体情况要求病例数。 • 定期稽查各个群组

24. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 观察内容： • 6页的核心病例报告表，包括人口学、症状、病史、到达医院距离症状开始的时间、临床用药和心电图特点等信息。 • 观察时点 • 医院内转归 • 出院后6个月转归

25. GRACE研究Global Registry of Acute Coronary Events • 伦理（只用于前瞻性识别）： • 每家医院都要通过伦理委员会认可 • 签署知情同意书 • 数据管理和统计分析 • 核心病例报告表直接扫描进入数据库 • 人工核查 • 数据中心（Premier Research, Philadelphia, PA, USA） • 国际GRACE合作中心（Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA） • 数据核查、疑问和定期稽查

26. GRACE研究成果Global Registry of Acute Coronary Events • A comparison between B-type natriuretic peptide, global registry of acute coronary events (GRACE) score and their combination in ACS risk stratification. • Prehospital Delay in Patients With Acute Coronary Syndromes (from the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). • N-terminal pro B type natriuretic peptide complements the GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary syndrome • Thrombocytopenia in patients with an acute coronary syndrome (from the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]).

27. GRACE研究成果Global Registry of Acute Coronary Events • Magnitude and prognosis associated with ventricular arrhythmias in patients hospitalized with acute coronary syndromes (from the GRACE Registry). • Time course of events in acute coronary syndromes: implications for clinical practice from the GRACE registry. • Predictive factors of recurrent angina after acute coronary syndrome: the global registry acute coronary events from China (Sino-GRACE).

28. GRACE研究成果Global Registry of Acute Coronary Events • Treatment of the acute coronary syndrome in Germany: experiences in a German cluster of the GRACE registry • Predicting outcome in patients with acute coronary syndrome: evaluation of B-type natriuretic peptide and the global registry of acute coronary events (GRACE) risk score. • Interactions between heparins, glycoprotein IIb/IIIa antagonists, and coronary intervention. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). • Bleeding events with antithrombotic therapy in patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardial infarction; insights from a large clinical practice registry (GRACE). • Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome.

29. 2007年GRACE研究中冠状动脉支架置入术后联用华法林和抗凝剂治疗：只用一种抗凝药物是否安全有效？2007年GRACE研究中冠状动脉支架置入术后联用华法林和抗凝剂治疗：只用一种抗凝药物是否安全有效？ • 目的：为了明确冠状动脉支架置入术后服用华法林的患者中应用单一抗凝剂或双抗凝剂治疗的相关因素，同时观察服用华法林加用单一抗凝剂(阿司匹林或噻吩并吡啶) 与加用双抗凝剂治疗相比是否会导致不良后果的增加。 • 方法：800例急性冠状动脉综合征患者住院行冠状动脉支架置入术，出院时给予华法林+ 双抗凝剂治疗(n=580) 或华法林+单一抗凝剂治疗(n=220) ，对这些患者的数据进行分析。 • 结论：支架置入术后采用单一抗凝剂或双抗凝剂联合华法林治疗较常见。在此项观察性研究中，两组间术后6个月内死亡和心肌梗死无差异。

30. 2011年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较2011年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较 • 背景：慢性肾衰患者终末期常常合并有急性冠脉综合症。我们对透析患者的ACS自然发展史知道的甚少。我们评估在慢性肾衰合并ACS患者做透析后的症状，治疗和结局。 • 方法：这些患者从1999年到2007年被14个国家的123所医院收入组，一共是55189个病人，579人从入组开始被要求透析。 • 结论： • 1、接受透析的患者较之不接受透析的患 者更易发生高血压，心肌梗死，经皮冠状动脉介入术，冠状动脉搭桥手术，糖尿病，中风，心衰等疾病 • 2、579列透析患者中50%发生非S-T段抬高性心肌梗死，而在未接受透析病例中只有33%发生非S-T段抬高性心肌梗死。

31. 2011年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较2011年GRACE研究：急性冠脉综合症病人接受与不接受慢性透析的结局比较 • 结论： • 3、接受透析患者更容易并发2级或者3级心衰。 • 4、总起来说经皮冠状动脉介入术在透析患者的ACS患者中很少使用。S-T段抬高的透析患者也很少运用任何再灌注术。 • 5、接受透析的患者显著增加了院内死亡率(12% vs 4.8%)。 • 6、在这些好转出院的患者中，接受透析患者的死亡率较未接受透析的患者的死亡率高(13%vs 4.2%)，再次入院(31% vs 18%)和再次发生心肌梗死(7.6% vs 2.9%)的比例也相对较高，而使用GRACE危险评分标准对死亡率和心肌梗死的预测是低于实际的。

32. GRACE研究的启示Global Registry of Acute Coronary Events • 持续性研究 • 以人口为基础的研究 • 循证证据与真实世界相结合时发展方向 • 真实世界研究需要建立在循证证据的基础上 • 中医的真实世界

33. 中医真实世界研究思考 疾病的真实世界 证候的真实世界 真实世界 干预前 干预后 重大疾病 优势病种 上市后再评价 治疗的真实世界 汤药 中成药 针灸 综合治疗方案 安全性 有效性

34. 松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究 • 主要目的： • 1、松龄血脉康胶囊临床实际应用治疗原发性高血压的临床疗效评估。 • 2、评估松龄血脉康胶囊临床实际用于治疗的中医证候和对主要症状的改善程度。 • 3、评估医生选择使用松龄血脉康胶囊的理由。 • 4、评估患者对松龄血脉康胶囊临床疗效的满意度。 • 5、评估松龄血脉康胶囊临床实际合并用药。 • 6、松龄血脉康胶囊临床实际应用安全性评估。 • 7、松龄血脉康胶囊新适应症发现。 • 8、松龄血脉康胶囊临床优势挖掘。 • 9、撰写并不断改进松龄血脉康胶囊临床用药指南。

35. 松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究 • 次要目的： • 建立松龄血脉康胶囊临床实际应用医院登记的研究、质控、数据管理和统计分析平台，长期积累临床数据，不断挖掘松龄血脉康胶囊的临床疗效优势，监测安全性数据，为松龄血脉康胶囊的实际临床应用提供可靠数据支持。

36. 总体设计 • 整体设计 • 采用CER临床登记（真实世界研究，RWS）临床研究设计方法。 • 样本含量 • 首次研究总病例确定为5000例。

37. 分组 • 自然分组：对研究对象不进行事先分组或队列划分，也不影响医院在实际医疗情况下的用药，精确记录在真实条件下，应用松龄血脉康胶囊患者的诊断、治疗、疗效和安全性情况。 • 数据调查完成后，根据不同的分析目的，可以将数据自然分成若干组，以便于比较分析。如分析松龄血脉康胶囊治疗合并或不合高脂血症的原发性高血压的疗效差异等。

38. 研究人群 • 西医诊断标准 • 高血压诊断标准：按照2010年中国高血压防治指南执行。 • 中医辨证标准 • 本研究涉及的中医证候诊断，均按照中医行业标准或学会标准执行。 • 病例入选 • 本研究采用药物流行病学（真实世界研究，RWS）临床研究设计方法，凡是应用松龄血脉康胶囊的原发性高血压患者均作为入选对象； • 一旦病人开始入选，要求必须连续入选服用松龄血脉康胶囊的病人，不能挑选入选对象，也不能漏选入选对象，直至预先设计好的病例数完成。 • 病例排除 • 本研究采用药物流行病学（真实世界研究，RWS）临床研究设计方法，凡是应用松龄血脉康胶囊的原发性高血压患者均作为入选对象，不设排除标准。

39. 治疗方案 • 试验药品 • 试验药品的名称和规格：松龄血脉康胶囊 应用成都康弘制药有限公司生产的上市销售药品。 • 治疗方法 • 用药方法：根据松龄血脉康胶囊药品说明书中用药方法或医生临床经验。 • 疗程：8周。 • 合并用药：试验期间所有合并用药均应在合并用药表中详细记录。

40. 观察指标 • 背景资料观测指标 • 人口学资料：性别、年龄、身高、体重等。 • 一般临床资料：病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。 • 安全性观测指标 • 主要是不良事件观察（随时详细记录），这些不良事件除了症状和体征外，还包括实验室或其他方式检查所见的任何异常发现。

41. 观察指标 • 疗效性观测指标 • 主要疗效指标： • 舒张压变化。（每两周评估一次）（检测方法：血压测量方法：随访当日测量血压前，不服药。患者于上午8: 00 - 10: 00到达诊室，安静休息5 min后，用标准水银血压仪进行坐位血压测定，至少测量3次，测量间歇为2 min，取连续2次舒张压变化小于5mmHg的平均值。） • 次要疗效指标： • 1、收缩压变化。（每两周评估一次） • 2、血压疗效（试验后医生评估） • 3、患者满意度（试验后患者评估） • 4、血压达标率（试验后评估） • 5、中医症候疗效（试验后评估） • 6、临床症状体征变化。（每两周评估一次） • 7、体重指数。（每两周评估一次） • 8、血脂（根据临床实际检测填写，不做硬性要求）

42. 研究结果（1000例） • 此临床研究选取2011年9月至2012年1月期间，15家医院，纳入的1000例患者，各医院入选人数

43. 研究结果（1000例） • 1000例病人中1级高血压有310例，占31.0%，2级高血压有486例占48.6%，3级高血压有204例占20.4%。 • 血压危险分层中低危者210例占21.0%，中危者397例占39.7%，高危者186例占18.6%，极高危者207例占20.7%。 • 血压分级以2级高血压、危险分层以中危的病人为主。 1000例病人血压分级及危险分层比较

44. 研究结果（1000例） • 单独靶器官损害，脑261例占26.1%，眼111例占11.1%,心脏283例占28.3%，肾112例占11.2%，外周血管损害157例占15.7%。 • 所有靶器官均损害者20例占2%，同时有四个脏器靶器官损害者12例占1.2%，同时有三个脏器靶器官损害者50例占1.9%，两个脏器靶器官损害者174例占17.4%。 • 心脏、脑同时损害者74例占7.4%，心脏、脑肾同时损害者11例占1.1%。 1000例病人靶器官损害情况

45. 研究结果（1000例） • 1000例病人中，合并糖尿病者163例占16.3%，合并高脂血症者378例占37.8%，合并脑卒中者209例占20.9%，合并冠心病者223例占22.3%。 • 吸烟者230例占23%，吸烟者每天平均吸烟支数为13.22（支）。 • 高盐饮食者350例占35.0%。 1000例病人合并病史及危险因素

46. 研究结果（1000例） • 1000例病人中，中医辨证为肝阳上亢证348例占34.8%，肝火亢盛证122例占12.2%，痰湿壅盛证55例占5.5%，阴阳两虚证35例占3.5%，其他辨证（包括未填写辨证类型者）440例占44%。 1000例病人中医辨证分布比较

47. 研究结果（1000例） • 用药前、用药2周、用药4周、用药6周、用药8周的舒张压变化有显著性差异，P＜0.05 不同时点舒张压降低曲线 1—用药前 2—用药2周 3—用药4周 4—用药6周 5—用药8周

48. 研究结果（1000例） 合并用药组与不合并用药组不同时点舒张压变化曲线

49. 研究结果（1000例） 合并和不合并药物对不同时点舒张压变化比较

50. 研究结果（1000例） 合并用药组与不合并用药组不同时点收缩压变化曲线