Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro
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Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro. Dr. José R Arribas Unidad VIH Servicio de Medicina Interna. PRESENTE. GESIDA 2007. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53. . GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV).

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Presentation Transcript
Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro
Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro

Dr. José R Arribas

Unidad VIH

Servicio de Medicina Interna



Gesida 2007
GESIDA 2007

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53.


Gs934 resultados semana 144 zdv 3tc vs tdf ftc junto a efv
GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV)

Estratificiación por recuento de CD4+ (< 200 vs ≥ 200 cels/mm3)

Sem 144

TDF 300 mg/day + FTC 200 mg/day + EFV 600 mg/day

(n = 227*)

Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 10,000 copias/mL sin restricciones de CD4+

(N = 517 randomizados)

ZDV/3TC 300/150 mg dos veces al día + EFV 600 mg/day

(n = 229*)

*Pacientes con mutaciones basales a NNRTI mutations y aquellos que no consintieron continuar después de la semana 48 y 96 son excluídos del análisis de semana 144.

Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)


Gs934 resultados inmunol gicos y virol gicos en semana 144 tlovr
GS934: Resultados inmunológicos y virológicos en semana 144 (TLOVR)

TDF + FTC

ZDV/3TC

P = .09

350

100

312

P = .004

300

271

80

P = .08

71

250

64

58

56

60

200

Cambio medio desde BL (cels/mm3)

Pacientes (%)

150

40

100

20

50

0

0

< 400 copias/mL

< 50 copias/mL

Recuento de CD4+

Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)


Abc 3tc vs zdv 3tc
ABC/3TC vs ZDV/3TC 144 (TLOVR)

Incrementeo de CD4+

ABC = 209 vs ZDV = 155 (P = .005)

DC por EAs

ABC = 14% vs ZDV = 18%

EAs

ABC: RHS

ZDV: anemia, astenia, síntomas GI

Análisis ITT (expuestos)

ABC (n = 324)

ZDV (n = 325)

100

80

70

69

60

HIV-1 RNA < 50 copias/mL (%)

40

20

0

Semana 48

DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.


Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro

ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV 144 (TLOVR)

Estratificado por HIV-1 RNA ≤ or > 100,000 copias/mL, coinfección por hepatitis, y selección de nucleósidos

Sem 96

LPV/RTV SGC400/100 mg BID + 2 NRTIs*

(n = 253)

Pacientes naïve con

HIV-1 RNA > 2000 copias/mL y cualqier

recuento de CD4+

(N = 753)

EFV 600 mg QD +2 NRTIs*

(n = 250)

LPV/RTV SGC533/133 mg BID + EFV 600 mg QD

(n = 250)

*Lamivudina más ZDV, d4T XR, or TDF, seleccionados por el investigador antes de la randomización.

  • Enpoints primarios

    • Tiempo hasta el fracaso virológico

    • Finalización regimen: fracaso virológico o discontinuación por toxicidad de culaquier componente del regimen

Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.


Actg 5142 resultados a semana 96 itt
ACTG 5142: Resultados a semana 96 (ITT) 144 (TLOVR)

CD4 + Cambio desde basal:

+239 vs +285 vs +268 (P = .01)

EFV + 2 NRTI (n = 250)

LPV/RTV + 2 NRTI (n = 253)

LPV/RTV + EFV (n = 250)

P = .003*

100

89

P = .006*

90

83

77

75

80

73

67

70

60

Pacientes, %

50

40

30

20

10

0

Sin FV

< 50 c/mL

*Diferencia en el análisis de Kaplan-Meier

Riddler SA, et al.IAC 2006. Abstract THLB0204.


Klean fpv rtv vs lpv rtv como terapia de inicio
KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RTV como terapia de inicio 144 (TLOVR)

Estudio fase IIIb, randomizado, abierto, 48-semanas

FPV/RTV 700/100 mg BID (n = 434) vs

LPV/RTV SGC (400/100 mg BID) (n = 444)

Más ABC/3TC (600/300 mg) QD

Globalmente no diferencias en resultados virológicos o en los estratificados por CV o CD4+

Incremento CD4+:

FPV/RTV +176 vs

LPV/RTV +191

Análisis TLOVR

FPV/RTV

100

LPV/RTV

73

80

71

66

65

60

Supresión virológica sem 48 (%)

40

20

0

< 400 c/mL

< 50 c/mL

Eron JJ Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482.


Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro

GS934: Desarollo de resistencia sem 144 144 (TLOVR)

*P = .02

  • p=0.037

  • No aparición of K65R durante 3 años

Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)


Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro

CNA 30024: Desarrollo de Mutaciones 144 (TLOVR)

ABC

ZDV

n=20

n=13

Pacientes genotipados*

7

3

Virus salvaje

8

3

K103N

1

1

L74V + M184V + G190S

1

0

M184V + NNRTI

3

6

*Todas las 10 muestras que no se pudieron genotipar con HIV RNA <500

c/mL

DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.


Resumen de resistencias tras fracaso virol gico
Resumen de resistencias tras fracaso virológico 144 (TLOVR)

* Definiidas como 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V or 90M

Haubrich R. et al. 16th IHDRW, Barbados 2007, # 57 ACTG A5142


Riesgo de lipoatrofia
Riesgo de Lipoatrofia 144 (TLOVR)

GS 934[1]

COL100758[2]

FPV/RTV 1400/100 mg QD + ABC/3TC

ZDV + 3TC + EFV

FPV/RTV 1400/200 mg QD + ABC/3TC

TDF + FTC + EFV

50

40

10

8.3

†‡

8.1

32

7.4*

8

30

6

4.9

Patients at Week 48 (%)

6.0*

Kilogramps

5.5

18

4

20

16

14

P

*

= 0.035

< 0.001

P

< 0.001

P

11

2

9

10

0

48

96

144

Weeks

0

Grasa Brazo

Grasa Pierna

Grasa Tronco

n = 51

49

48

n = 49

44

38

> 20%Disminución

> 20%Disminución

> 20%Incremento

1. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029. 2. Wohl D, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB080.


Actg 5142 lipoatrofia a semana 96
ACTG 5142: 144 (TLOVR)Lipoatrofia a semana 96

LPV/RTV + 2 NRTIs

60

EFV + 2 NRTIs

51

EFV + LPV/RTV

40

45

33

32

30

Patients With Lipoatrophy (%)

16

17

15

12

9

6

0

ZDV

Overall

d4T

TDF

Regímenes que contienen NUCS

Lipoatrofia definida cmo pérdida > 20% grasa en extremidades por DEXA

Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38.


Futuro
FUTURO 144 (TLOVR)


Predict 1 rhs sospechada cl nicalmente o confirmada mediante prueba cut nea
PREDICT-1: 144 (TLOVR)RHS sospechada clínicalmente o confirmada mediante prueba cutánea

OR: 0.40

P < .0001

10

9

Grupo Control

7.8

8

Grupo screening prospectivo HLA-B*5701

7

6

OR: 0.03

P < .0001

Incidencia (%)

5

4

3.4

2.7

3

2

0%

1

(66/847)

(27/803)

(23/842)

(0/802)

0

RHS sospechada clínicamente

RHS confirmada con prueba cutánea

Mallal S, et al. IAS 2007. Abstract WESS101.


Gesida 3903 efv con zdv 3tc o ddi 3tc
GESIDA 3903: EFV con ZDV/3TC o DDI + 3TC 144 (TLOVR)

369 ART-naïve

Criterios de inclusión: CD4 <350/mm3; HIV-1 RNA sin restricciones; estratificados por HIV-1 RNA:  or < 100,000 copies/mL

Abierto, randomizado 1:1

EFV 600mg QD +ZDV/3TC 300/150mg BID (coformulado)(N=183)

EFV 600mg QD +3TC 300mg QD +ddl 400mg QD (250mg si <60kg)(N=186)

48-wk study:

Endpoint primario: Proporción de sujetos (%) con HIV-1 RNA <50 copias/mL a 48 semanas por ITT-E*

*ITT-E = Intent to Treat-Exposed

Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.


Eficacia virol gica y mejor a inmunol gica
Eficacia Virológica y Mejoría Inmunológica 144 (TLOVR)

Incremento CD4

ddI + 3TC + EFV +158

ZDV/3TC + EFV +168

100

90

80

75

70

ddI + 3TC + EFV

67

70

63

ZDV/3TC + EFV

60

Patient Percent

50

40

30

20

10

0

VL< 50 c/ml

VL < 400 c/ml

Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.


Discontinuaciones por efectos adversos sem 48
Discontinuaciones por efectos adversos. Sem 48 144 (TLOVR)

Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.


Artemis dise o estudio fase iii
ARTEMIS: Diseño estudio fase III 144 (TLOVR)

DRV/r 800/100mg qd

+ TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=343)

689 pacientes ARV-naïve

VL>5,000;

LPV/r 400/100mg bid or 800/200mg qd

+ TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=346)

Dosificación basada en regulación local.

Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.


Artemis carga viral 50 copias ml sem 48 itt tlovr
ARTEMIS: Carga viral <50 copias/mL 144 (TLOVR)Sem 48 (ITT-TLOVR)

100

DRV/r qd (N=343)

LPV/r qd or bid(N=346)

90

84%

80

78%

70

60

Patients with VL <50 copies/mL (% [±SE])

50

40

Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority:

PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001

Estimated difference in response vs LPV/r for superiority:

ITT = 5.5% (95% CI –0.3;11.2) p=0.062

Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority:

PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001

30

20

10

0

2

4

8

12

16

24

36

48

Time (weeks)

Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.


Artemis media de l pidos en ayunas

DRV/r qd (n=343) 144 (TLOVR)LPV/r qd or bid (n=346)

DRV/r qd (n=343)LPV/r qd or bid (n=346)

2 4 8 12 16 24 36 48

ARTEMIS: Media de lípidos en ayunas

mM

ng/mL

Total cholesterol/HDL ratio

Mean triglycerides

3.5

300

250

200

150

100

5.5

2.9

5.0

4.5

Mean total cholesterol/HDL ratio (± SE)

2.3

Mean triglyceride concentration ( ± SE)

4.0

1.7

3.5

1.1

3.0

2 4 8 12 16 24 36 48

Time (weeks)

DRV/r n=LPV/r n=

343 320 305

346 313 301

343 320 306

346 313 301

= NCEP cut-off

Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.


Gemini dise o del estudio
Gemini: Diseño del estudio 144 (TLOVR)

1:1 randomization

Saquinavir/Ritonavir (SQV/r)

1000 mg/100 mg BID

+

FTC/TDF

200 mg/300 mg QD

Lopinavir/Ritonavir (LPV/r)

400 mg/100 mg BID

+

FTC/TDF

200 mg/300 mg QD

Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4


Gemini hiv 1 respuesta virol gica itt datos perdidos no respuesta

100 144 (TLOVR)

LPV/r <50 copies/mL (n = 170)

SQV/r <50 copies/mL (n = 167)

80

64.7%

60

63.5%

% Patients (95% CI)

40

20

0

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

Week

*ITT population: subjects randomized and received at least 1 dose of trial medication

Gemini: HIV-1 Respuesta Virológica (ITT*; datos perdidos = no-respuesta)

Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4


Gemini sujetos con niveles lip dicos que pueden precisar intervenci n cl nica

60 144 (TLOVR)

SQV/r

LPV/r

50

39

40

34

33

31

% Patients

30

24

24

23

19

20

14

13

11

11

10

9

10

2

2

2

1

0

n= 130 134 127 125 96 116 129 133 127 125 96 116 130 133 127 125 96 116

BL

BL

Wk 24

Wk 24

Wk 48

Wk 48

BL

Wk 24

Wk 48

TG ≥400 mg/dL

LDL ≥130 mg/dL

TC ≥200 mg/dL

Gemini: Sujetos con niveles lipídicos que pueden precisar intervención clínica.

*Based on NCEP and ACTG guidelines; fasting samples

Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4


Futuro1
FUTURO 144 (TLOVR)


Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro

FI 144 (TLOVR)

R5I: Maraviroc, Vicriviroc

PIs: Darunavir

NUCS

NNUCS: Etravirine, Rilpivirine

II: Raltegravir, Elvitegravir


Percentage of patients with undetectable hiv 1 rna at week 48 primary endpoint
Percentage of Patients with Undetectable HIV-1 RNA 144 (TLOVR)at Week 48 (Primary Endpoint)

Includes all patients who received at least one dose of study medication

*Difference (adjusted for randomization strata)

†Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10%

Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†)

*Difference (adjusted for randomization strata)

†Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10%

Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†)

Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007.

MERIT Study 48 weeks

Intent-to-treat (ITT) analysis


Hiv rna 50 copies ml 95 ci non completer failure
HIV RNA <50 Copies/mL (95% CI) 144 (TLOVR) [Non-Completer=Failure]

Markowitz M. 4th IAS. TUAB104, Sydney, 2007.


Tmc278 c204 vl 50 copies ml through 48 weeks tlovr primary efficacy endpoint itt population nc f
TMC278-C204:VL <50 copies/mL through 48 weeks (TLOVR). 144 (TLOVR)Primary efficacy endpoint, ITT population (NC=F)

TMC278 25mg qd (n=93)

TMC278 75mg qd (n=95)

TMC278 150mg qd (n=91)

EFV 600mg qd (n=89)

Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.


Raltegravir in na ve 004 study
RALTEGRAVIR IN NAÏVE 004 STUDY 144 (TLOVR)

Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104


Raltegravir effect on serum lipids 004 study
RALTEGRAVIR EFFECT ON SERUM LIPIDS 004 STUDY 144 (TLOVR)

Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104


Median maximum change in fasting lipids
Median Maximum Change in Fasting Lipids 144 (TLOVR)

30

27

25

EFV + CBV

MVC + CBV

20

15

10

Median change (mg/dL)

10

9

10

4

5

1

0

-3

-5

-4

N= 332 321 327 319 318 311 332 321

Total cholesterol

HDL cholesterol

LDL cholesterol

Triglycerides

Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007.

MERIT Study 48 weeks


Most common aes at least possibly related to tmc278 or efavirenz
Most common AEs* at least possibly related to TMC278 or efavirenz

*Occurring in >5% of patients in all TMC278 groups combined or control

Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.


Gesida
GESIDA efavirenz


Gesida1
GESIDA efavirenz

?


Gesida2
GESIDA efavirenz

ddI?


Gesida3
GESIDA efavirenz

SAQ/r?

DRV/r?


Tratamiento de pacientes na ve presente y futuro1
Tratamiento de pacientes naïve. Presente y Futuro efavirenz

  • FUTURO CERCANO

    • ¿AZT como nucleósido alternativo?

    • ¿Papel del ddI?

    • Nuevos IPs potenciados: SAQ/r, DRV/r

  • FUTURO LEJANO

    • ¿Regímenes basados en Inhibidores de CCR5?

    • ¿Regímenes basados en Inhibidores de la Integrasa?