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癫痫的分子遗传学研究进展

癫痫的分子遗传学研究进展. 中南大学湘雅医院神经内科 肖波. 一、癫痫基因. 电压门控离子通道 神经递质受体基因 能量代谢基因 大脑皮层发育基因 大脑脂类代谢基因. 二、与遗传密切相关的癫痫发作类型. 良性家族性新生儿惊厥 良性家族性婴儿惊厥 全身性发作癫痫 青少年肌阵挛癫痫 儿童失神癫痫 原发性癫痫

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癫痫的分子遗传学研究进展

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Presentation Transcript

  1. 癫痫的分子遗传学研究进展 中南大学湘雅医院神经内科 肖波

  2. 一、癫痫基因 • 电压门控离子通道 • 神经递质受体基因 • 能量代谢基因 • 大脑皮层发育基因 • 大脑脂类代谢基因

  3. 二、与遗传密切相关的癫痫发作类型 良性家族性新生儿惊厥 良性家族性婴儿惊厥 全身性发作癫痫 青少年肌阵挛癫痫 儿童失神癫痫 原发性癫痫 常染色体显性夜间额叶癫痫 部分性发作 儿童良性癫痫伴中央颞部棘波 （遗传性癫痫）

  4. 二、与遗传密切相关的癫痫发作类型 Unverricht-Lundborg病 进行性肌阵挛 Lafora病 神经元腊样脂褐质沉积症 继发性癫痫 线粒体脑肌病

  5. 三、原发性全身性癫痫 1.良性家族性新生儿惊厥 (BFNC) • 为外显率较高的常染色体显性遗传性疾病。是少数几个单基因遗传性癫痫之一，具有遗传异质性，根据基因定位的不同本病可分为两型。 • BFNC1的致病基因已被准确定位在20q13.3区，并被克隆。基因KCNQ2编码电压门控K+通道蛋白质。该基因的突变可影响K+通道内向正流性电压门控功能，从而导致反复的神经元放电。

  6. 三、原发性全身性癫痫 1.良性家族性新生儿惊厥 (BFNC ) • BFNC2致病基因定位于8q24区基因KCNQ3：编码另一K+通道组分。 • KCNQ2和KCNQ3基因突变均可导致K+通道功能缺陷，因而产生同样的表型。 • 具有固定K+通道缺陷的BFNC，病情为什么会有自限性？

  7. 三、原发性全身性癫痫 2.良性家族性婴儿惊厥(BFIC) • 由意大利学者于1992年首先报道，为常染色体显性遗传性疾病。起病于出生后3～19个月起病，发作时神志不清、双手呈握拳状、双下肢强直，持续1～2分钟不等，发作后哭吵或入睡。多在晚上醒后发病，白天发作少。患儿身体发育正常，发作间期脑电图无异常，家族中有类似发病者。

  8. 三、原发性全身性癫痫 2.良性家族性婴儿惊厥(BFIC) • 1997年意大利学者应用微卫星DNA多态性对5个家系进行了连锁分析，将该病的基因定位于19q。最近又有学者发现另一基因位点—2q24。

  9. 三、原发性全身性癫痫 3.青少年肌阵挛性癫痫 (JME) • 常在晨起后发病，表现为双上肢不规则的抽动或弹跳，多合并全身性强直-阵挛发作和失神发作。脑电图为广泛的不规则棘-慢波及多棘-慢波。

  10. 三、原发性全身性癫痫 3.青少年期肌阵挛性癫痫 (JME) • JME的遗传方式较为复杂，有多基因遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。 • Liu将常染色体显性遗传的JEM基因定位在6p21.3人类白细胞抗原附近。 • Elmslie等将致病基因定位在15q14，基因CHRNA7编码n乙酰胆碱受体α7亚单位。α7可在全脑表达，是重要的癫痫候选基因。 • 有学者将JME基因定位在8q24。

  11. 三、原发性全身性癫痫 4.儿童期失神癫痫 (CAE) • 1997年发现CAE与21q22.1处GR1K1基因有关，该基因编码卡因酸选择性谷氨酸受体。 • 1998年，通过对印度一儿童期失神癫痫大家系的研究证实，该病是由位于8q24.3区的JH8基因突变造成的。JH8基因与良性家族性新生儿惊厥基因KCNQ3基因均在8q24区。

  12. 三、原发性全身性癫痫 5．伴热性惊厥的全身性癫痫（GEFS） 是一种具有多种发作形式的原发性癫痫，除热性惊厥外，还可有失神、肌阵挛、肌强直等发作形式。GEFS呈常染色体显性遗传，具有遗传异质性，可能与多个基因突变有关

  13. 三、原发性全身性癫痫 5．伴热性惊厥的全面性癫痫（GEFS） 主要发现2个基因与GEFS有关： • 8qFEB1：促肾上腺皮质激素释放激素及钙结 合蛋白为其候选基因； • 19q13.1：SCN1B编码电压依赖性Na+通道β1亚基， β1亚基对Na+通道的失活起重要作用。因 此，SCN1B的突变可导致持续性去极化性 Na+内流，导致神经元过渡兴奋。

  14. 四、原发性部分性痫 常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫 • 德国学者Scheffer等于1994年首先描述，为常染色体显性遗传性疾病。 • 多在20岁前发病，且以儿童期发病为主。发作多发生于浅睡眠时，短暂簇发性运动性夜间发作为其典型的临床表现。常有喘息和发声等发作先兆，一般无意识障碍。 • 发作间期脑电图多正常，发作期脑电图亦难以定位。PET和SPECT发现局灶性额叶低代谢率和高灌注率有助于诊断，但缺乏特异性。

  15. 四、原发性部分性痫 常染色体显性遗传性夜间发作性额叶癫痫 • Philips将该病的致病基因定位在20q13.2区，编码神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4亚单位（CHRNA4）的基因存在错义突变和插入突变。 • Steinlein通过单链构像分析结合测序，在病人的第五外显子中检测到C→T的错义突变，第248位的丝氨酸变为苯丙氨酸。 • 丝氨酸的突变可能导致离子通道的构象改变，降低钠和钾的电导。 • 在挪威的一个家系中，Steinlein又发现在776bp处三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，导致Ca+通透性降低,使得惊厥阈下降

  16. 五、继发性癫痫 进行性肌阵挛性癫痫 (PME)-- Lafora病 • 为常染色体隐性遗传的致命性PME。多在儿童后期起病，病情进展迅速，患者通常在首发症状后10年内死亡。 • 皮肤活检可发现Lafora小体。 • 其致病基因已定位于6q24，编码糖元代谢的酪氨酸磷酸化酶的EPM2A基因突变导致酪氨酸磷酸化酶失活。

  17. 五、继发性癫痫 进行性肌阵挛性癫痫 (PME)-- Unverricht-Lundborg病 • 为常染色体隐性遗传性疾病，6～15起病，进行性加重的肌阵挛和缓慢进展的智能及认知功能减退。组织病理学显示脑变性、小脑浦肯野氏纤维显著丢失。 • Unverricht-Lundborg病患者21q22.3区cystatinB基因存在突变。 • CystatinB（半胱胺酸蛋白酶抑制剂）可抑制caspase失活，抑制凋亡。突变导致CystatinB在脑细胞中表达减少，从而失去对脑细胞的保护作用。

  18. 五、继发性癫痫 进行性肌阵挛性癫痫 (PME)--神经元腊样脂褐质沉积症（NCLs） 为常染色体隐性遗传性变性神经病，亦可表现为PME。临床表现为进行性认知、运动及视觉功能减退和痫性发作。神经元及其他细胞有类似腊样脂褐质之自发荧光沉积物。目前的研究表明，至少有8个基因与NCLs的发病有关，其中6个已制图，4个已被克隆。这些基因的产物均与蛋白质降解过程中移去脂类的作用有关。

  19. 五、继发性癫痫 脑皮质畸形 脑皮质畸形包括无脑回、巨脑回、带状皮质异位、结节性皮质异位、皮质发育不良、微脑回、脑裂和小头畸形等。其病因主要有： • 神经元迁移障碍 • 神经元分化障碍 • 损伤

  20. 五、继发性癫痫 神经元迁移障碍 • 无脑回：致病基因为位于Xq22的LIS1基因，编码血小板活化因子乙酰水解酶β 亚单位脑异构体Ⅰb。 • 脑室周围异位结节：突变基因系位于Xq28上的filamin11 基因（FLN1），编码一种肌动蛋白结合蛋白，该蛋白与凝血和血管发育及非神经细胞迁移有关。 • X-连锁双皮质基因，DCX或称XLIS，在女性引起双皮质，男性引起无脑回。

  21. 五、继发性癫痫 神经元分化发育障碍 • Angelman综合症是一种少见的神经元发育障碍，临床表现主要为严重的共济失调和癫痫发作。癫痫类型多为肌强直和不典型失神发作。分为四型，其中Ⅰ型 Ⅳ型已明确分别由于15q11-13的中间缺失和UBE3A突变引起。Ⅱ 型系由父系单亲二体所致。 • 最近报道，神经元分化基因BETA2/NeuroD的缺失导致齿状回畸形和癫痫。

  22. 谢谢!

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