地中海贫血

1. 地中海贫血 • 遗传性溶血性贫血的一组疾病 • 共同特点:珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变

2. 病因和发病机制 • 正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即α、β、γ和δ。形成三种血红蛋白，即HbA(α2β2), HbA2 (α2δ2) 和 HbF（α2γ2） • 当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。

3. β地中海贫血 • β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1.2） • 染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。

4. β地中海贫血的临床类型 • 重型 • 轻型 • 中间型

5. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 • 纯合子或双重杂合子状态。 • β链生成完全或几乎完全受到抑制,含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF(α2γ2)。

6. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 • 生后3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。 • 特殊面容:头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。于1岁后逐渐出现。 • 患儿常并发支气管炎或肺炎

7. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 • 当并发含铁血黄素沉着症时，心肌、肝、胰腺、脑垂体等出现相应的症状，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。 • 本病如不治疗，多于5岁前死亡。

8. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。

9. 重型β地中海贫血的外周血象

10. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 骨髓象 : 红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。

11. 重型β地中海贫血骨髓象(x100)

12. 重型β地中海贫血骨髓象(x1000)

13. (1)重型β地中海贫血的分子与临床 红细胞渗透脆性明显减低。 HbF含量明显增高，大多＞0.40，这是诊断重型β地贫的重要依据。 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

14. (2)轻型β地中海贫血的分子与临床 • 杂合子状态 • β链的合成仅轻度减少。 • 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。

15. (2)轻型β地中海贫血的分子与临床 • 实验室检查： 成熟红细胞有轻度形态改变; 红细胞渗透脆性正常或减低; 血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。

16. 轻型β地中海贫血外周血象(x100)

17. 轻型β地中海贫血外周血象(x1000)

18. (2)中间型β地中海贫血的分子与临床 • 双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重杂合子状态， • 病理生理改变介于重型和轻型之间。

19. (2)中间型β地中海贫血的分子与临床 • 幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。 • 实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40～0.80， HbA2含量正常或增高。

20. α地中海贫血 • α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端 （16p13.3）。 • 每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。 • 一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫。 • 每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地贫。

21. α地中海贫血的临床分型 • 静止型 • 轻型 • 中间型 • 重型

22. α地中海贫血的临床分型 与分子机制

23. 静止型α地中海贫血 • α+地贫杂合子状态，即仅有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略为减少。 • 患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart’s 含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。

24. 轻型α地中海贫血 • α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，即2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成。 • 患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和 HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart’s含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。

25. 中间型α地中海贫血 • α0和α+地贫的双重杂合子状态,3个α珠蛋白基因缺失或缺陷。 • 患者仅能合成少量α链,其多余的β链即合成HbH(β4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，又称血红蛋白H病。

26. 中间型α地中海贫血 • 患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。 • 合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。

27. 中间型α地中海贫血 • 实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25 Hb Bart’s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart’s，其含量约为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。

28. 重型α地中海贫血 • α0地贫的纯合子状态,4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成。 • 含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(Hb Bart’s)。Hb Bart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。

29. 重型α地中海贫血 • 又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。 • 实验室检查： 外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Bart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。

30. 治疗 • 轻型地贫无需特殊治疗。 • 中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

31. 适当补充叶酸和维生素E • 输血和去铁治疗 • 脾切除 • 造血干细胞移植 • 基因活化治疗

32. 输血和去铁治疗 是重型地贫的主要治疗方法 • 红细胞输注 先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150 g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。

33. 铁螯合剂 去铁胺(deferoxamine) 规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，于SF＞1000μg /L，开始应用铁螯合剂。 去铁胺每日25～50mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。 维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/日。

34. 脾切除术 • 对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。 • 可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应症。

35. 造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。

36. 基因活化治疗 • 应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状 • 已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷(5-AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，

37. 预防 • 人群普查、遗传咨询、婚前指导 • 夫妇双方均为同一类轻型地贫者应接受产前诊断，以避免胎儿水肿综合征或重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。