OSTEOPOROZ’DA GÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

1. OSTEOPOROZ’DA GÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Dr İbrahim AKDAĞ

2. SUNUM PLANI • Osteoporoz; • Tanımı ve Önemi • Risk Faktörleri • Tedavide kullanılan ilaçlar (Bifosfonatlar) • Alendronatla sağlanan 10 yıllık deneyim • Tedavi Algoritması ve Tedavide Yenilikler

3. Osteoporoz Düşük kemik kütlesi ve kemik mikroyapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığının ve kırık olasılığının artması ile karekterize sistemik bir iskelet hastalığıdır.

4. Osteoporoz En Son Tanımlama • Normal : BMD 1 standat sapmanın altındadır • Osteopeni : BMD’nin genç erişkine göre -1SD ile -2,5SD arasında olmasıdır. • Osteoporoz : BMD’nin genç erişkinlere göre -2,5 SD’nin üstünde olmasıdır. • Yerleşmiş Osteoporoz : BMD’nin genç erişkinlere göre -2,5SD nin üstünde olması ve bir veya daha fazla kırık mevcudiyeti

5. Osteoporoz En Sık Görülen Kemik Hastalığıdır • ABD’de her yıl 1,5milyon kırık tesbit edilmekte olup, bunun; 250.000’i kalça kırığı 500.000’den fazlası vertebra kırığıdır. • WHO raporlarına göre 50 yaş üzerindeki postmenapozal populasyonun %30 ‘u Osteoporoz sınıfına girmektedir.

6. 50 Yaş Üzeri Kadınlarda Vertebra Fraktür Prevalansı EVOS(European Vertebral Osteoporoz Study Group) 19 ülke ortalaması %6-20 Melton %26 Cummigs %32 olarak tesbit etmiştir. Ülkemizde bu oran %9’ dur.

7. 1992 yılında yayınlanan Türkiye’nin de dahil olduğu 6 Avrupa Ülkesinde, 3 milyon insan içinde 9075 kişide yapılan kalça kırığı ile ilgili çalışmada (MEDOS) diğer ülkelerden farklı olarak kırsal kesimde oran daha fazla tesbit edilmiştir. Türkiye’de Osteoporoz’a bağlı kalça kırığı prevalansı Avrupa Ülkelerinden 13 kat daha az ve onbin kişide 1,6 olarak tesbit edilmiştir.

8. İsviçre’de yapılan bir çalışmada; kadınların Osteoporoz’a bağlı özürlülük nedeniyle, yatakta geçirdikleri gün sayısı, KOAH, Stroke ve Meme ca nedeniyle yatakta geçen gün sayısından fazladır. ABD’de Astım’ın maliyeti: 7.5 milyar $, KKY’nin maliyeti: 22.5 milyar $, Osteoporoz’un maliyeti: 13.8 milyar $ dır

9. Risk Faktörleri Majör Doruk kemik kütlesinde düşüklük Genetik Yaş>65 Premenapozal ooferektomi Steroid kullanımı İmmobilite Orta Erken menapoz 45 yaştan önce İleri derecede alkol alımı Sigara içme Diyetle az Ca alımı Zayıflık 57 Kg den az Aşırı kahve alımı 4 onz dan fazla Az Orta derecede fiziksel aktivite Asya kökenli olma DM Parite

11. Tip I ve Tip II Osteoporoz’un Karşılaştırması TipI (Postmenapozal) TipII(Senil) Yaş 51-75 >75 K:E 6:1 2:1 Tutulan Kemik Trabeküler Kortikal Kırık Yeri Vertebra el bileği Kalça Pelvis Muhtemel neden Östrojen Eks. Yaşlanma Kemik kayıp hızı Hızlı Yavaş PTH fonks. Azalmış Artmış D vit.met. İkincil azalmış Birincil azalmış

12. Östrojen Yetersizliği Böbreklere etki İskelete etki Barsağa etki Kemik Kaybı PTH salgısı 1,25(OH)2 D salgısı Üriner CA atılımı Kalsiyum emilimi

13. Formasyon Osteokalsin Alkalen fosfataz Prokollejen I ekstansiyon peptidi Resorbsiyon Tartrat resistan asit fosfotaz Piridinolin-Deoksipiridinolin Açlık idrar Ca ve Hidroksipirolini İdrar hidroksi lizin proteinleri TipIkollejen N veC telopeptitler Kemik Döngüsünün Biyokimyasal Belirleyicileri

14. DEXA • 1987 yılında kullanıma girdi • Omurga L1-4 vertebra ve Femur boynu değerlendirilir. • 3-8 dakika sürer. Z Skoru: Ölçüm bölgesinin kemik yoğunluğu ile aynı yaş ve cinsteki normal populasyonun kemik yoğunluğu ortalama değerlerinin standart deviasyon cinsinden farkını gösterir. T Skoru:Kemik kütlesinin genç erişkin referans populasyonun ortalama doruk kemik kütlesi ile kıyaslanmasının standart sapma olarak tanımlamasıdır.

15. Son 10 yıldır kullanıma giren bifosfonatlar, doğal pirofosfat analoğudur.Hidroksiapatit kristallerine bağlanarak, kristal oluşumunu, agregasyonunu ve çözünürlüğünü İnhibe ederler.Bifosfonatlar: Etidronat, Alendronat, Risedronat, Pamidronat, Klodronat, Tiludronat,İbandronat. BİFOSFONATLAR

16. FIT (Fracture Interventional Trial) • BMD düşük ve en az 1 vertebra kırığı olan 2027 kadın, 2 yıl 5 mg, daha sonra 10 mg Alendronat (n= 1022), plasebo (n= 1005) • 3 yıl sonunda vertebra BMD’de % 6.2, kalçada % 4.7 artma. • Yeni vertebral kırık insidansında, % 47, çoklu vertebra kırık insidansında % 90 azalma. • Kalça kırığında % 51, el bileğinde % 48 azalma. (Lancet 1996. 348: 1535 )

17. Alendronat ile Postmenapozal Op.’da 7 Yıllık Tedavi Sonuçları • 5 yıl 5mg-10mg Alendronat ile tedavi edilen 235 kadın 2 yıl daha tedaviye devam etmiş. • 115 kadın plaseboya alınmış. • 7 yıl 10 mg ile tedavi olan grupta, lomber BMD artışı, başlangıca göre % 11.4, diğer bölgelerde sabit. • Plaseboya geçenlerde vertebra, kalça BMD’ de azalma yok. (Tonino RP. J Clin. End. Met. 2001 ; 86 : 1835 )

18. 519 kadın 70 mg/hafta tek doz369 kadın 35 mg x2/hafta370 kadın 10 mg/gün1 yıl sonunda Lomber BMD artışı sırasıyla, % 5.1, % 5.2, % 5.4.Üst GİS yan etkiler, haftalık dozda dahaaz bulunmuştur. Alendronat İle Siklik Tedavi Sonuçları (Schitzer TJ. Expert Opin Pharma. 2001 ; 2 : 1461)

19. Alendronat 5-40 mg 8 (9360) 0.52 (0.43 to 0.65) < 0.01 0.99 Kalsitonin 1 (1108) 0.79 (0.62 to 1.00) 0.05 n/a Kalsiyum 5 (576) 0.77 (0.54 to 1.09) 0.14 0.40 Etidronat 400 mg 9 (1076) 0.63 (0.44 to 0.92) 0.02 0.87 HRT 5 (3117) 0.66 (0.41,1.07) 0.12 0.86 Raloksifen 2 (6828) 0.60 (0.50 to 0.70) 0.01 n/a Risedronat 5 (2604) 0.64 (0.54 to 0.77) 0.01 0.89 Vitamin D 8 (1130) 0.63 (0.45 to 0.88) < 0.01 0.16 ORAG-Kırık Etkinliği Vertebral Kırıklar Çalışma Relatif Sayısı Relatif Risk Hetero- Risk P-değeri Girişim (Hastalar) (95% CI) jenite Endocr Rev 2002;23(4):570-8

20. Relatif Çalışma sayısı Risk Hetero- Girişim (Hastalar) Relatif Risk (95% CI) P-değ. jenite Alendronat 10-40 mg 6 (3723) 0.51 (0.38, 0.69) < 0.01 0.89 Kalsitonin 1 (1245) 0.80 (0.59, 1.09) 0.16 n/a Kalsiyum 2 (222) 0.86 (0.43, 1.72) 0.66 0.54 Etidronat 7 (867) 0.99 (0.69, 1.42) 0.97 0.94 Fluorid 5 (950) 1.46 (0.92, 2.32) 0.11 0.06 HRT 6 (3986) 0.87 (0.71, 1.08) 0.10 0.57 Raloksifen 2 (6961) 0.91 (0.79, 1.06) 0.24 0.43 Risedronat 7 (12958) 0.73 (0.61, 0.87) < 0.01 0.81 Vitamin D 6 (6187) 0.77 (0.57, 1.04) 0.09 0.09 ORAG-Kırık Etkinliği Vertebra dışı kırıklar Endocr Rev 2002;23(4):570-8

21. ORAG Vertebra dışı kırık bulguları • Yalnızca alendronat ve risedronat vertebra dışı kırık üzerine anlamlı etki göstermiştir • Risk azaltımı tahminleri alendronat için ~50% risedronat için ~30% bulunmuştur • Alendronat ve risedronat için çalışma sonuçları tutarlı bulunmuştur

23. Postmenopozal Kadınlardaki Osteoporoz Tedavisinde Alendronatla On Yıllık Deneyim Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA, for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 2004;350:1189–1199

24. Çalışmanın Amacı Uzun süre alendronat verilmesinin ve daha sonra kesilmesinin incelenmesi için çok uluslu, randomize çift kör olan bu çalışma toplam 10 yıla uzatılmıştır Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199. .

25. Yöntemler • Postmenopozal Osteoporozu olan 994 Kadın (Başlangıçtaki 3-Yıllık Çalışma) • İlk 2-Yıllık, Çift Kör Uzatma (N = 727) • İkinci 2-Yıllık, Çift Kör Uzatma (N = 350) • Üçüncü3-Yıllık, Çift Kör Uzatma (N = 247) • Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD): DXA • lomber Vertebra (Primer), FemurBoynu, Trokanter, Total Kalça, Total Vücut, Önkol • Kemik Döngüsünün Biyokimyasal Belirteçleri (BSAP, NTx) • Boy (Stadiometre) • Klinik ve Laboratuvar Güvenilirlik Değerlendirmeleri DXA = Dual-energy x-rayNTx = idrarda tip I kolagenin N-telopeptidleri BSAP = serumdakemiğe-spesifik alkalen fosfataz Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

26. Faz III Osteoporoz Tedavisi ÇalışmalarıAlendronatTedaviŞeması Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199

27. Başlangıç Özellikleri* ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83 n=78 n=86 Ort ±SDOrt ±SDOrt ±SD Yaş (yıl) 63 ±6.2 64 ±7.2 63 ±6.0 Menopozdan sonraki yıllar 16 ±7.6 16 ±7.7 15 ±7.7 Vücut Kitle İndeksi (kg/m2) 25 ±3.5 24 ±3.6 24 ±2.9 HesaplananKalsiyum Alımı(mg/gün) 704 ±459 838 ±516 747 ±563 Başlangıç vertebra BMD (g/cm2)** -Hologic, Norland 0.71 ±0.1 0.70 ±0.1 0.70 ±0.1 -Lunar 0.81 ±0.1 0.80 ±0.1 0.82 ±0.1 * Üçüncü 3-yıllıkçift kör uzatma çalışmasına alınan hastaların tedavi öncesi durumu, N = 247 ** Ortalama Başlangıç T-skoru = -3.1 ALN = Alendronat; PBO = Plasebo

28. 14 12 10 8 6 4 2 0 10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca lomber Vertebra BMD’sinde Sürekli Artışlar (%13.7) p<0.001 (% 9.3) p<0.001 (%9.3) p<0.001 Ortalama Yüzde değişim (±SE) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) ALN 20 mg/ALN 5 mg/Plasebo (n=83) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yıl Başlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştir Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır.

29. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca Total Kalça BMD’sinde Devam Eden Artışlar ALN 5 mg (n=78) ALN 20 mg/ALN 5 mg/Plasebo (n=83) ALN 10 mg (n=86) (%6.7) p<0.001 Ortalama Yüzde değişim (±SE) (%3.4) p<0.001 (%2.9) p<0.05 Yıl Başlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştir Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır.

30. 0 0 -10 -10 -20 -20 -30 -30 -40 -50 -40 -60 -50 -70 -60 -80 -70 -90 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Plasebo Kemik Döngüsü Belirteçleri İdrar NTx BSAP Mean Percent Change Yıl Yıl • Kemik döngüsü normal premenopozal aralıkta baskılanmıştır.4,5 NTx = idrarda tip I kolagenin N-telopeptidleri BSAP = serumdakemiğe-spesifik alkalen fosfataz

31. 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Alendronat 10 mg ile 6–10. Yıllarda Boy Kısalması 1–3*. Yıllardakine Benzerdi 1–3. Yıllar 6–10. Yıllar Boy Kısalması(mm/yıl) Plasebo (n=397) Tüm ALN (n=597) ALN/20/5/PBO (n=65) ALN 5 mg (n=57) ALN 10 mg (n=73) *1–3. yıllar alendronatla tedavi edilen tüm kadınları içermektedir Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır

32. 5 4 3 2 1 0 10 Yıl Boyunca Devam Eden Vertebra Dışı Kırık Azalması 1–3. Yıllar 6–10. Yıllar 100 Hasta-yılı İçin Kırıklı Kadın Sayısı Plasebo (n=397) Tüm ALN (n=597) Hesaplanan Plasebo ALN 20/5/PBO (n=83) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg(n=86) Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199

33. ALN/20/5/PBO(n=83) ALN 5 mg(n=78) ALN 10 mg(n=86) 14.1 1.3 1.3 1.3 1.3 27.9 0 2.3 2.3 0 24.1 1.2 2.4 7.2 0 Gastrointestinal İstenmeyen Olaylar8–10. Yıllar İstenmeyen deneyim yaşayan kadınların yüzdesi: Herhangi bir Üst GICiddiÇalışmayı Bırakan ÖzofagealPUBs PUBs = Perforasyon, Ülserya daKanama

34. Özet 10 yıl boyunca günlük 10 mg alendronatla sürekli tedavi aşağıdakileri sağladı: • Başlangıca göre BMD’de 10 yıl boyunca anlamlı artışlar lomber vertebra: %13.7 artış Total kalça: %6.7 artış • Kemik döngüsünün normal premenopozal aralıkta devamlı baskılanması • 6-10. yıllardaki vertebra dışı kırık insidansının 1-3. yıllarda alendronat ile tedavi edilen hastalarda gözlenene benzer olması

35. Özet • Alendronat 10 yıl boyunca devam eden etkinliği olan tek osteoporoz tedavisidir3,4 • 10 yıl boyunca sürekli alendronat kullanmak: • Günlük 10 mg ile 5 mg’a göre daha fazla etki görülmektedir • 6-10. yıllarda vertebra dışı kırık riski 1-3. yıllardakine benzerdir (10 mg doz ile) • 5 yıl sonra alendronatın kesilmesi: • Etkinin kısmen kaybı ile ilişkilidir • Hızlanmış kemik kaybına yol açmamaktadır • Sürekli tedavi ile sağlanan iskelet yararı daha yüksektir

36. Postmenapozal Bayanda OP için Optimal Tedavi Yaklaşımı Non farmakolojik tedavi Kalsiyum: 1500 mg/gün Vitamin D: 800 IU/gün Fiziksel aktivite: ≥ 30 dk ( ≥ haftada 3 ) Fraktür riski düşük Vazomotor semptomlar Fraktür riski yüksek Evet Hayır Alendronat, Risedronat, Raloksifen Alendronat, Risedronat, Raloksifen HRT 1. tercih Alendronat, Risedronat, Raloksifen Kalsitonin Kalsitonin Etidronat HRT Kalsitonin Etidronat HRT 2. tercih

37. Glukokortikoidlerin Sebep Olduğu Osteoporozda Tedavi ve Koruma Yaklaşımları Öngörülen tedavi 3 aydan fazla ise; Romatoid artrit gibi hastalıklarda düşük doz (10mg/gün) tedavi 6 aydan fazla kullanılacaksa Hayır Evet Atravmatik fraktür Evet Kalsiyum 1500mg/day Vitamin D 400-800 IU/gün Egzersiz Hipogonadizm taraması Ölçülen kemik dansitesi: Kendi yaş grubuna göre 1SD’nin altında veya Genç erişkinlere göre 2SD’nin altında ise Hayır *Hipogonadizm varsa; bayanlara östrojen-progesteron, erkeklere testosteron ekle. *Her yıl kemik dansitesini ölç, %2’den fazla kemik kaybı varsa antirezorptif tedavi ekle. *Hipogonadizm yoksa; Fraktür ağrısı yoksa Bifosfonat ekle Fraktür ağrısı varsa Kalsitonin ekle Kalsiyum 1000 mg/gün Vitamin D 400-800 IU/gün Egzersiz Yılda bir kemik dansite ölçümü %5’den fazla kemik kaybı %5’den az kemik kaybı Yukarıdaki kriterlerin üzerinde olduğu sürece konservatif tedaviye devam