Ülevaade farmakodünaamikast ja farmakokineetikast

1. Ülevaade farmakodünaamikast ja farmakokineetikast Karin Otter Meditsiiniosakonna juhataja

2. Mõisted • Farmakokineetika - teadus organismi toimest ravimile. • Farmakodünaamika - teadus ravimi toimest organismile .

3. Farmakodünaamika

4. Ravimite sihtmärgid meie kehas • Kogu organism • Organsüsteem • Kude • Rakk • Molekul(id)

5. Ravimite molekulaarsed sihtmärgid • Retseptorid • Ioonkanalid • Transportvalgud • Ensüümid • Makromolekulid raku membraanis • Nukleiinhapped • Inimese rakkudesse mitte kuuluvad sihtmärgid • Keemilised ained • Bakterid, viirused, seened, parasiidid

6. Ravimite valgulised sihtmärgid

7. Seondumine retseptoriga • Ligand – aine, mis seondub retseptoriga • Agonist – aine, mis seondub retseptoriga ja omab “sisemist aktiivsust” • Antagonist – aine, mis seondub retseptoriga, kuid ei oma “sisemist aktiivsust” • Võistlev e. kompetitiivne antagonist • Talitluslik e. funktsionaalne antagonist • Allosteeriline antagonist

8. Retseptorid Ioonkanalitega seotud retseptorid: n-kolino-, GABAA-, glütsiini-, 5-HT3-, puriin2retseptorid G valguga seonduvad retseptorid: kolino-, adreno-, dopamiini-, histamiini- morfiini-, prostaglandiinide jpt. retseptorid Ensüüm-retseptor insuliini-, bradükiniiniretseptor Rakusisesed retseptorid glükokortikosteroidide-, östroogeeni-, testosterooni-, vitamiin D jt. retseptorid

9. glükokortikosteroid Muutused erinevate valkude sünteesis tsütosool Rakutuum glükokortikosteroidi retseptor hsp90 hre Rakk hsp90 heat shock protein hormone response element Rakusisesed retseptorid

10. Toime saabumise kiiruse sõltuvus retseptori tüübist Retseptori tüüp Toime saabumise kiirus Ioonkanalitega seotud retseptorid millisekundid G valguga seonduvad retseptorid sekundid Ensüüm-retseptor minutid Rakusisesed retseptorid tunnid-päevad- nädalad

11. Ioonkanalid Ravimitega mõjutatakse näiteks: Mõningaid kaltsiumikanaleid ATP-tundlikke kaaliumikanaleid GABA-tundlikke kloriidkanaleid

12. Transportvalgud Happe tootmine mao parietaalrakus H+/K+ ATPaas 5-HT tagasihaarde pump Na+/K+ATPaas

13. Ensüümid, mida mõjustatakse ravimitega • Tsüklo-oksügenaas (põletikuvastased ravimid) • Angiotensiini konverteeriv ensüüm (kõrgvererõhutõve ravimid) • DOPA dekarboksülaas (parkinsoni tõve ravimid) • DNA polümeraas (kasvajatevastased ravimid) • Hüdrokso-metüül-glutarüül-koensüüm A reduktaas (lipiidide ainevahetust mõjutavad ravimid)

14. Farmakokineetika

15. Manustamise koht Ravimi saatus organismis Efektorelund Veri Seotud vorm Vaba vorm Maks Lipiidlahustuv Vesilahustuv Varuelund Sapp Neerud Uriin

16. Manustamise viisid Paikne - Naha kaudu - Limaskesta kaudu - Liigeseõõntesse - Seljaajukanalisse Imendumisjärgne - Seedetrakti kaudu (p.o., p.r.) - Vahetult kudedesse (s.c., i.m., i.v.) - Kopsude kaudu

17. Ravimite imendumine • difundeerumine läbi lipiidkihi • difundeerumine lipiidkihti läbistavate kanalite kaudu • rakumembraanis olevate kande- e. transportmolekulide abil • transtsütoosi teel

18. Imendumine seedeelundkonnast Sõltub: - seedesüsteemi motoorikast - sooleseina verevarustusest - ravimi osakeste suurusest ja ravimvormist - füüsikalis-keemilistest teguritest happelised ained imenduvad paremini happelises keskkonnas, alused leelises keskkonnas

19. Võimalused imendumise pikendamiseks • Erinevatoimeliste ravimite kombineerimine • Ravimi manustamine suhteliselt lahustumatul, toimeainet aeglasemalt vabastava vormina • Ravimi füüsikaliste omaduste muutmine • Tahke ravimvormi istutamine naha alla • Erinevate ravimtehnoloogiliste võtete kasutamine tablettide, kapslite valmistamisel (nt. ZOK, MUPS, OROS)

20. Lahus Ravimi jõudmine verre Mao-soolevalendik Mao-soolesein Veresooned Maks Ravimi sisaldus veres Biosaadav ravimi hulk Bio- transformatsioon Väljutamine Bio- transformatsioon Väljutamine imendumata Maksa esmane passaazh

21. Ravimite biotransformatsioon • Energia vabastamiseks (organismi talitluste tagamiseks) • Ravimite lõhustamine lihtsamateks ühenditeks (katabolism) • Ravimitest keerukamate ühendite süntees (anabolism) • Ravimite füüsikalis-keemiliste omaduste muutmine väljutamise kiirendamiseks Metabolismi käigus võivad tekkida: - inaktiivsed metabolidiid (detoksikatsioon) - aktiivsed metaboliidid (aktivatsioon, toksikatsioon)

22. Biotransformatsioonireaktsioonid • I faasi e. lõhustavad reakstioonid : • hüdrolüüs • oksidatsioon • reduktsioon jt. • II faasi e. sünteesivad reaktsioonid:konjugatsioon • Aminohapete • süsivesikute • hapetega

23. Tsütokroom P450 • Tsütokroom P450– rakusisene kromofoor pigmendiga P, mis annab spektraalanalüüsil piigi lainepikkusel 450 nm. • Nomenklatuur: • Perekond : araabia number P450 1, P450 2 • Alaperekond: araabia number+ trükitäht P450 1A, P450 P2D • Valk araabia number + trükitäht + araabia number P450 1A2, P450 P2D6 Med 08-224

24. Inimese CYP perekonnad Med 08-225 Huttunen KM et al Curr Med Chem, 2008; 15: 2346-2365

25. Ravimite jaotus CYP450 ensüümide metabolismis kasutamise järgi Med 08-226 Cozza KL, Amstrong SC and Oesterheld JR Drug interaction principles for medidcal practice. 2nd edition,2003, p 18.

26. Metabolismi vähenemine (inhibeerimine) • Ravim A vähendab ravimi B metabolismi maksas. • Ravimi B plasmakontsentratsioon tõuseb üle toimeks vajaliku. • Ravim B põhjustab kõrvaltoimeid. Med 08-96

27. Ensüümi-inhibiitori toime samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsioonile Muutunud steady-state Substraat Esmane steady-state Plasmakontsentratsioon Ensüümi- inhibiitor Aeg Med 08-227

28. Sakvinaviiri plasmakontsentratsiooni muutus ritonaviiri poolt pärsitud metabolismi tõttu Med 08-98

29. Ensüümide inhibeerijad Ravimid ja mõnuained, millega (aktiivsuse vähendajad) koostoime kliiniliselt oluline Allopurinool Antikoagulandid (varfariin) Tsimetidiin Alkohol Tsiprofloksatsiin Glükokortikosteroidid Erütromütsiin Asatiopriin Fluoksetiin Kofeiin Fluvokamiin Fenütoiin Ketokonasool Metronidasool Verapamiil Ensüümide aktiivsust vähendavad ravimid Kliiniline tähtsus Med 08-99

30. Ensüümide indutseerijad Ensüümide inhibiitorid Naistepuna ekstrakt Küüslauk Piparmünt Greibimahl Apelsinimahl Õunamahl Rosmariin Kurkumiin Rohelise tee koostises olevad ained Must pipar “Looduslik” ei tähenda automaatselt “ohutu”

31. 140 felodipiin 120 100 nisoldipiin sakvinaviir 80 nitrendipiin AUC manustamisel koos greipfruudi mahlaga (suurenemine võrreldes kontrollperioodiga, %) 60 nifedipiin midasolaam nimodipiin triasolaam 40 etinüülestradiool tsüklosporiin 20 amlodipiin diltiaseem kinidiin kofeiin 0 teofülliin 0 20 40 60 80 100 120 Absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist (%) Ravimite biosaadavuse suurenemine greibimahlaga samaaegsel manustamisel Medical 07-19 Fuhr U. Drug Safety 1998; 18:251-72

32. Metabolismi suurenemine (induktsioon) • Ravim A suurendab ravimi B metabolismi maksas. • Ravimi B plasmakontsentratsioon langeb alla toimeks vajaliku. • Ravim B muutub toimetuks. Med 08-91

33. CYP 450 indutseerijad • Ained, mis suurendavad teis(t)e aine(te) lammutamist, mistõtttu kliiniline toime väheneb • Ained, mis suurendavad eelravimite aktiveerimist, mistõttu muutub viimaste toime tugevus ja farmakokineetika • Ained, mis suurendavad toksiliste metaboliitide teket, mis võivad kahjustada maksa. Med 08-229

34. Ensüümi-induktori toime samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsioonile Annuse kohandamine Substraat Esmane steady-state Muutunud steady-state Plasmakontsentratsioon Ensüümi- induktor Aeg Med 08-230

35. Ensüümide indutseerijad Ravimid, millega (hulga suurendajad) koostoime kliiniliselt oluline Barbituraadid Antikoagulandid (varfariin) Karbamasepiin Rasestumisvastased ained Fenütoiin Glükokortikosteroidid Rifampitsiin Haloperidool Tubakasuits Fenütoiin Teofülliin Tsüklosporiin Kinidiin Ensüümide aktiivsust suurendavad ainedKliiniline tähtsus Med 08-93

36. Ravimid, mis indutseerivad iseenese metabolismi • Fenüülbutasoon • Rifampitsiin • Fenütoiin • Karbamasepiin • Spironolaktoon • Barbituraadid Med 08-231

37. Aktiivne ravim Eelravim Retseptor Eelravim (pro-drug) • Eelravimid, mille aktiveerimiseks on vajalik CYP 450 • Tsüklofosfamiid • Tamoksifeen • Klopidogreel

38. Väikese terapeutilise laiusega ravimid Karbamasepiin Aminoglükosiidid (gentamütsiin,tobramütsiin) Hepariinid Glükokortikosteroidid* Tsüklosporiin (0,15-0,4 mg/L) Digoksiin (0,0006-0,002 mg/L) Liitium (0,4-1,4 microM) Metotreksaat Fenütoiin (10-20 mg/L) Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid* Teofülliin (6-20 mg/L) Sulfanüüluurea preparaadid Valproehape (40-100mg/L) Tritsüklilised antidepressandid Varfariin (1-4 mg/L) * Kliiniliselt osutub oluliseks eelkõige plasmakontsentratsiooni langusest tingitud toime vähenemine. Plasmakontsentratsiooni tõus üldjuhul kliinilisi probleeme ei tekita. Med 08-116 Rowland M, Tozer TN Clinical pharmacokinetics. 3rd Edition, 1995, p 59.

39. Biosaadavus • Absoluutne biosaadavus - võrreldakse ravimi biosaadavustpärast intravenosset (biosaadavus 100%) ja mõnel muul viisil manustamist • Suhteline biosaadavus - võrreldakse kahe erineva ravimibiosaadavust pärast sama manustamisviisi kasutamist

40. Ravimite seondumine plasmavalkudega • Olulisimad ravimeid siduvad valgud: • albumiin (seob happelisi ravimeid) • gamma-globuliin (seob leelisi ravimeid) • glükoproteiinhape • Näiteid ravimitest, mis seonduvad albumiinidega: Diklofenak 99,5% Varfariin 95-99% Amitriptüliin 90-95% Atsetüülsalitsüülhape 50%

41. Plasmakontsentratsioon C1/2 Cmax Aeg T1/2 Tmax Poolväärtusaeg plasmas (T1/2) T1/2 - aeg mille jooksul aine kontsentratsioon plasmas väheneb poole võrra

42. 100% 100%/2=50% 50%/2=25% 25%/2=12,5% 12,5%/2=6,25% 6,25%/2=3,125% Aeg 1.T1/2 2.T1/2 3.T1/2 4.T1/2 5.T1/2 Ravimi kontsentratsioon plasmas pärast manustamise lõpetamist Plasmakontsentratsioon Pärast manustamise lõpetamist väljutatub ravim organismist ca. 5 T1/2 jooksul.

43. Plasmakontsentratsioon 197ng/2=99ng 194ng/2=97ng 188ng/2=94ng 175ng/2=88ng 150ng/2=75ng 100ng/2=50mg Aeg 1.T1/2 2.T1/2 3.T1/2 4.T1/2 5.T1/2 Ravimi püsiv plasma-kontsentratsioon (steady-state) Keskmine plasma- kontsentratsioon Regulaarse manustamise alustamisel terapeutiliste annustega saavutatakse püsiv plasmakonstentratsioon (steady-state) ca. 5 T1/2 pärast kui manustatav ja organismi poolt eritatav ravimi hulk võrdsustuvad.

44. Absol. Suhtel. Plasmas olev Näide Füüsikalis- Jaotusruumala (l) jaotusruumala(l/kg) ravim (%) keemil. omadused 4(vere maht) 4/80kg=0,05 100 varfariin,insuliinvesilahustuv või valk 40 40/80=0,5 10 teofülliin, etanool 400 400/80=5 1 digoksiin, imipramiinväga rasvlahustuv Jaotusruumala Absoluutne jaotusruumala - näiline vedeliku ruumala, milles manustatud ravimi annus annaks samasuguse kontsentratsiooni nagu see on määratav veres. Suhteline jaotusruumala e. jaotumuskoefitsient - absoluutne jaotusruumala kilogrammi kehamassi kohta.

45. Ravimite eritumise teed • neerude kaudu • soolestiku kaudu • kopsude kaudu • naha, limaskestade, näärmete kaudu

46. Puhastumus e. kliirens Täielik puhastumus (totaalne kliirens) - vereplasma hulk, mis ajaühiku jooksulvabaneb ravimist kõigi eliminatsioonimehhanismide abil (ühikud ml/min, l/h; ml/min*kg). Hinnata võib ka renaalset, hepaatilist jne. puhastumust.