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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL

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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL - PowerPoint PPT Presentation


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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL. EPIDERMIS. MEMBRANA BASAL. DERMIS. HIPERPLASIA : AUMENTO PROLIFERACION. CARCINOMA IN SITU : AUMENTO PROLIFERACION PERDIDA DIFERENCIACION. CARCINOMA MALIGNO INVASIVO : INVASION EN TEJIDO ADYACENTE (INICIO DE LA DISEMINACION).

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

GENERACION DEL CANCER:

PROCESO MULTISECUENCIAL

EPIDERMIS

MEMBRANA BASAL

DERMIS

HIPERPLASIA:

AUMENTO PROLIFERACION

CARCINOMA IN SITU:

AUMENTO PROLIFERACION

PERDIDA DIFERENCIACION

CARCINOMA MALIGNO INVASIVO:

INVASION EN TEJIDO ADYACENTE

(INICIO DE LA DISEMINACION)

slide2

2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño

de protooncogenes y genes supresores

“capacidades adquiridas”:

. Crecimiento independiente de señales externas

. Evasión de muerte celular programada (apoptosis)

. Capacidad de replicación ilimitada

. Cambios en el fenotipo tumoral

Principios básicos comunes a la generación

y progresión del cáncer:

1.- Proceso multisecuencial:

mutaciones en protooncogenes y genes supresores

3.- Capacidad de invasión y metástasis

4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis

5.- Homeostasis tumoral:

Interacciones células tumorales-células huésped

Hanahan & Weinberg, Cell, 2000

“The hallmarks of cancer”

slide3

ETAPAS DE LA METÁSTASIS

Tumor primario

1. Invasión

2. Intravasación

Interacción con vasos

linfáticos, vénulas

capilares…

proliferación/angiogénesis

degradación matriz extracelular

3. Diseminación

4. Extravasación

Formación de un microambiente favorable

proliferación, angiogénesis, tumor secundario

Interacciones con plaquetas

linfocitos y otros componentes

sanguineos

5. Proliferación

slide4

ETAPAS DE LA METÁSTASIS

2. Intravasación

Tumor primario

3. Diseminación

1. Invasión

4. Extravasación

5. Proliferación

Primeros pasos de la metástasis

Alta eficiencia

-Formación tumor primario

-Adquisición de un fenotipo motil

Últimos pasos de la metástasis

Baja eficiencia

-Diseminación hacia órganos distantes

-Crecimiento de tumores secundarios

slide5

Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión

Cadherina-E

Integrinas

Lamina

Basal

  • Pérdida de adhesión célula-célula:
  • Pérdida de expresión o función de Moléculas de adhesión celular (CAMs)
  • Cambios en adhesión célula-MEC
slide6

Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA

2. Degradación de MEC

3. Adquisición de motilidad

y migración

Activación de proteasas y degradación

de matriz extracelular

Fenómenos angiogénicos

Participación de integrinas

y cambios en el citoesqueleto

slide7

Transición Epitelio-Mesénqima

en zona invasión de papiloma en progresión

slide8

TEM (EMT) en la progresión tumoral

Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

slide9

1. Pérdida de adhesión célula-célula

Integrinas: (Dímeros a, b)

Adhesión célula-célula

Adhesión célula-MEC

Interior

Fibronectina, laminina,

Colágenos, etc.

Exterior

Interior

Cadherinas

Inmunoglobulinas

Adhesión homofílica

Adhesión heterofílica

slide10

Organización de uniones intercelulares en epitelios

Cadherinas

Clásicas

(Cadherina-E)

Cadherinas

desmosomales

Modificado de Pérez-Moreno et al., Cell, 112: 535-545 (2003)

slide12

Pérdida de Cadherina-E en carcinomas ductales invasivos:

Asociado al grado de diferenciación

Grado 2

Grado 1

Grado 3

Grado 3

Gamallo et al., 1993

Palacios et al., 1995, 1996

slide13

Expresión de Cadherina-E en carcinoma próstata

Carc. próstata

Tej. normal

Loric et al., Eur. J. Cancer, 37: 1475-1481 (2001)

slide15

Pérdida de expresión/función de cadherina-E asociada al grado de

  • desdiferenciación de diferentes tipos de carcinomas
  • Pérdida de expresión de cadherina-E en líneas de carcinoma
  • asociada a la capacidad de invasión.
  • Expresión de Cadherina-E en líneas de carcinomas deficientes
  • induce la pérdida de invasividad.
  • Pérdida de expresión de Cadherina-E asociada a TEM y a la transición
  • de adenoma a carcinoma (carc. Intestinales y modelos experimentales)

Cadherina-E: Gen supresor de la invasión tumoral.

Funciones de la adhesión célula-célula

mediada por cadherina-E

Progresión tumoral

slide16

Mecanismos de pérdida de Cadherina-E

en TEM/progresión tumoral

  • Regulación expresión del gen Cadherina-E:
  • Mutaciones/regulación transcripcional
  • Regulación expresión del gen Cadherina-E:
  • Mutaciones/regulación transcripcional

2. Regulación de la función de Cadherina-E:

Mecanismos post-transcripcionales

- Cadherina-E

- Cateninas asociadas

slide17

Otros mecanimos responsables de la pérdida de expresión

de Cadherina-E en mayoría de carcinomas.

Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E

1. Mutaciones del gen de Cadherina-E

  • Afectan a diferentes regiones codificantes y no codificantes:
  • originan delecion de exones y cambios en la pauta de lectura,
  • o proteínas truncadas.

- Asociadas frecuentemente a pérdidas de heterozigosidad (LOH)

  • Mutaciones en la línea germinal detectadas en algunos casos:
  • predisposición a carcinoma gástrico de tipo difuso.
  • Detectadas en aprox. 50% de carcinomas lobulillares de mama
  • y carcinomas gástricos difusos.
  • Infrecuentes en otros tipos de carcinomas.
slide18

Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E

2. Hipermetilación de islas CpG del promotor de Cadherina-E

  • Detectado en un amplio número de líneas de carcinoma:
  • ej. Mama, próstata, gástrico, colorectal.
  • Detectado en tumores primarios: mama, próstata, etc.
  • Inhibición de metilación (5´-Azacitidina): revierte la expresión
  • de Cadherina-E en diferentes líneas celulares.
  • Hipermetilación de un alelo puede estar asociada a mutación
  • somática/germinal del otro alelo o a pérdida de heterozigosidad
slide19

Inactivación de CD-E por mutación, metilación y LOH

en tumores esporádicos

Strathdee, Sem. Cancer Biol., 12: 373-379 (2002)

slide20

TEM (EMT) en la progresión tumoral

Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

slide21

Cadherina-E

CD-E

CD-E

Integrinas

Lámina basal

1. Mutaciones

*

*

*

*

*

2. Hipermetilación

Cme

Cme

Cme

Cme

CD-E

3. Represión

transcripcional

CD-E

Represores

Mecanismos de pérdida de expresión de cadherina E

slide22

Mouse

Human

Dog

Transcription

Factors

Elementos reguladores del promotor de Cadherina-E

Todos los factores identificados actúan como represores de Cadherina-E

por interacción con cajas E proximales/E-pal

slide23

Cadherina-E

Fibronectina

Plakoglobina

Vimentina

Mock

Snail

- Adquisición de morfología fibroblástica

- Pérdida de adhesión célula- célula

- Pérdida o redistribución de marcadoresepiteliales

- Adquisición y reorganización de marcadores mesenquimáticos

Snail induce TEM en células epiteliales

slide24

Expresión de Slug asociada a pérdida de Cadherina-E:

- Líneas de carcinoma de mama: Hajra et al., 2002

Expresión de E47 y Zeb1/2 asociada a pérdida de Cadherina-E:

  • Diversas líneas de carcinoma: Comijn et al., 2001; Pérez-Moreno et al., 2001;
  • Guaita et al., 2002

Expresión de Snail asociada a la pérdida de Cadherina-E

en carcinomas y melanomas:

  • Carcinomas ductales mama: Cano et al., 2000; Batlle et al., 2000;
  • Cheng et al., 2001; Blanco et al., 2002
  • Carcinoma oral: Yokohama et al., 2001
  • Hepatocarcinomas: Jiao et al., 2002; Sugimachu et al., 2003
  • Carcinomas gástricos difusos: Rosivatz et al., 2002
  • Melanomas: Cano et al., 2000; Poser et al., 2001
slide25

Expresión de Cadherina-E y Snail en carcinomas de mama

H/E

Snail

Cad-E

Tej. Mamario

Normal

Carcinoma

Ductal invasivo

Blanco et al, Oncogene, 2002

slide26

Tipo intestinal

Tipo difuso

Expresión de Cadherina-E, Snail, SIP1 (Zeb2) en carcinomas gástricos

E-cad

Sna

Zeb2

E-cad

Sna

Zeb2

Rosivatz et al., Am. J. Pathol., 161: 1881-181 (2002)

- Expresión preferencial de diferentes represores en función del tipo tumoral?

- Coexistencia de diferentes mecanismos: mutación y represión (carc. difusos)

slide27

Modelo de acción de los diferentes represores de CD-E

en la progresión tumoral

MET

E-Cad

Repressors (??)

slide28

Mecanismos de pérdida de Cadherina-E

en EMT/progresión tumoral

  • Regulación expresión del gen Cadherina-E:
  • Mutaciones/regulación transcripcional

2. Regulación de la función de Cadherina-E:

Mecanismos post-transcripcionales

- Cadherina-E

- Cateninas asociadas

slide29

Fact. Crec.

(EGF, HGF,

TGFb)

Tyr-quinasas (c-met, EGFR, c-src)

-

-

-

Tyr-fosfatasas (TPPm/k, LAR-PTP)

+

+

Otras vías señalización:

Ras, TGFb, ILK

Proteínas reguladoras

del citoesqueleto

(Rho-GTPasas)

Regulación de las uniones mediadas por cadherina E

slide30

Proteasome

Activación de b-catenina: Vía de Wnt

slide31

Activación de b-catenina: Vía de Wnt

Proteasome

c-Myc

Cyclin-D1

Cdc25a

Matrilisin

uPAR

slide32

Estructura de la proteína APC: Adenomatous Polyposis Coli

Mutantes:

Cáncer de

Colon familiar (FAP)

y no familiar

COOH

Pérdida de interacción con b-catenina y/o axina

Estabilización de b-catenina en citoplasma y/o núcleo

Señalización celular

slide33

Estructura de b-catenina: proteína multifuncional

Interacciones con:

a-catenina

APC

Tcf

Cadherina-E

COOH

NH2

S/T: residuos

fosforilables por

GSK-3b

Dominio N-terminal

Repeticiones arm

Dominio C-terminal

slide34

Pérdida de interacción con APC: estabilización b-catenina Señalización

Mutaciones de b-catenina en diferentes tipos de tumores:

Residuos S/T (o adyacentes) fosforilables por GSK-3b

NH2

33

37

41

45

D S G I H S G A T T T A P S

Y E Y P Hepatocarcinomas

V P V A F

V A F Carc. Colorectal

F A Carc. Ovario

C C Meduloblastomas

Y F A Carc. Próstata

F C A F Carc. Utero

A I C

slide35

Activación b-catenina en frente de invasión tumoral

Carcinomas de colon

Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

slide36

Consecuencias en fenotipo, proliferación, migración, etc.

Cadherina-E y señalización de b-catenina

  • Pérdida de Cadherina-E puede conllevar un aumento
  • de la señalización b-catenina.
  • Presencia de Cadherina-E funcional “secuestra” a b-catenina
  • en la membrana, inhibiendo su señalización.
  • Lineas de carcinomas colon. Gumbiner, 2001, 2002
  • Muñoz, 2001
  • Ben Ze’ev, 2003
slide37

1. Pérdida de adhesión célula-célula

Integrinas: (Dímeros a, b)

DISMINUCIÓN

CAMBIOS

Adhesión célula-célula

Adhesión célula-MEC

Interior

Fibronectina, laminina,

Colágenos, etc.

Exterior

Interior

Cadherinas

Inmunoglobulinas

Adhesión homofílica

Adhesión heterofílica

slide38

Cadherina-E

Integrinas

Lámina Basal

Degradación de MEC

(activación de proteasas matriz)

Adhesión

Célula-MEC

Adquisición de motilidad

y migración

Etapas de la invasión

Pérdida de adhesión célula-célula

Cambios en adhesión célula-MEC

Cambios en adhesión célula-MEC

Transición

Epitelio-Mesénquima

(TEM)

slide39

Adhesión de las células a la MEC

MEC

(FN)

Fibrob.

Matriz extracelular

intersticial

Membrana basal/

Lámina basal

Células

epiteliales

L. basal

Componentes mayoritarios:

- Laminina, Colágeno tipo IV, entactina - Fibronectina, colágenos I, II, III,

diversos proteoglicanos

slide40

Organización de la membrana/lámina basal

Visión al m. e. de la lámina basal

Organización tridimensional

de la membrana basal

Cél. epitelial

Cél. epitelial

Lámina

basal

Laminina

Colágeno tipo IV

Tejido

conjuntivo

slide41

Membrana basal: Presencia en diferentes tejidos

Kalluri, Nat. Rev. Cancer, 3: 422-433 (2003)

slide42

Matriz extracelular intersticial

Fibras de

colágeno

Fibrillas

de colágeno

Triple hélice

de colágeno

Cadena de

colágeno

Red de fibras de fibronectina

C

Oligomerización

N

N

C

slide43

b5

FNR

VNR

FbR

b3

FNR

VNR

aIIb

av

FNR

LMR

LMR

b1

a6

b4

b

a

Unión lam. basal

LMR

CR

FNR

LMR

CR

FNR

V-CAM1

FNR

Señalización

celular

a5

a1

a2

a3

a4

Organización

citoesqueleto

Integrinas: Receptores de adhesión a MEC. Tipos principales

slide44

Cambios en la expresión de integrinas

en células tumorales y carcinomas

Tipo celular, tumoral

Transformada por

Cambios en integrinas

Fibroblastos

Murinos, humanos

Oncogenes (Ras, RTKs)

Reducción a5

Células humanas

Transformación química

Aumento a6, a2, a1

Clones seleccionados por

aumento metástasis

Melanoma humano,

ratón

Aumento avb3,

aIIbb3

Melanoma,

Vasos tumorales

Aumento avb3

Neuroblastoma

humano

Aumento a5

Carcinoma

epidermoide humano,

Carcinoma tiroides

Aumento a6b4

Disminución a6, a1, b1

Carcinoma mama

En muchos casos, se observan cambios en la afinidad de integrinas por ligandos

Cambios cuantitativos y cualitativos en el patrón de expresión de integrinas

slide45

Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión

2. Degradación de MEC

3. Adquisición de motilidad

y migración

Activación de proteasas y degradación

de matriz extracelular

Participación de integrinas

y cambios en el citoesqueleto

slide46

Matriz extracelular intersticial:

  • Constituyente esencial de los tejidos conjuntivos.
  • No posee una estructural tridimensional definida
  • Componentes mayoritarios:
  • - Colágenos fibrilares (Col. I, Col. II)
  • - Fibronectina
  • Diversos tipos de proteoglicanos y
  • glicosaminoglicanos

Lámina basal (Membrana basal):

Delimita los tejidos epiteliales y

capilares de tejidos adyacentes

Posee una estructural tridimensional definida:

lámina reticular

Componentes mayoritarios:

- Colágenos no fibrilares (Col. IV)

- Laminina, entactina

- Proteoglicanos específicos: perlacano

2. Degradación de la MEC

Tipos principales de matriz extracelular (MEC)

slide47

Sustratos:

Diferentes componentes de MEC: colágenos, fibronectina, laminina, etc.

Tipos/familias:

Definidos por sus requerimientos en el centro activo: aminoácidos

específicos (serina, cisteina, aspártico, etc.), presencia de metales (zinc, calcio)

2. Degradación de la MEC

- Implicación de proteasas de matriz extracelular:

Enzimas con actividad endopeptidasa: cortan enlaces peptídicos en el

interior de las moléculas de proteínas:

  • Aspartil proteasas (catepsina D)
  • Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L)
  • Treonin proteasas
  • Metaloproteasas (MMPs, ADAMs)
  • Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA)

La proteolisis pericelular depende de la regulación de su actividad

slide48

Sistema del activador del pláminógeno tipo uroquinasa: uPA

Sistema de las

metaloproteasas: MMPs

ProuPA

N

C

ProMMP

Plasmina, otros agentes

uPA

N

C

TIMPs

MMP activa

80 aa

PAIs

Plasminógeno

Degradación de

Componentes de

Matriz extracelular

Plasmina

  • Inhibidores endógenos:
  • PAIS: Inhibidor(es) del activador del plasminógeno
  • TIMPs: Inhibidor(es) tisulares de metaloproteasas

Activación de proteasas de matriz extracelular

slide50

Plasmina

Señalización

intracelular

2. Degradación de la MEC

Activación de proteasas por receptores de membrana: uPA

Pro-uPA: inactivo

uPAR:

Receptor uPA

uPA: activo

MEC

Plasmina

Plasminógeno

Proteasa de amplio

especto: acción sobre

colágenos, fibronectina,

laminina, PGs,etc

PAIs

slide51

Degradación de la matriz extracelular

Metaloproteasas

Constituyen una familia de moléculas, caracterizadas por el requerimiento de metales (Zn) para su actividad enzimática.

Se clasifican de acuerdo a su estructura, especificidad de sustrato, localización celular y susceptibilidad a diferentes inhibidores.

Serin-proteasas

El sistema activador del plasminógeno tipo uroquinasa esta formado por las proteasa uPA, su receptor uPAR, inhibidores PAI y el plasminógeno

Principales tipos de Proteasas implicadas

  • Aspartil proteasas (catepsina D)
  • Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L)
  • Treonin proteasas
  • Metaloproteasas (MMPs, ADAMs)
  • Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA)
slide52

Subfamilias de MMPs: sustratos

Grupo

Nombre descriptivo

Nombre

Sustratos principales

Dominio

mínimo

Matrilisinas

MMP-7

MMP-26

PGs, laminina, fibronectina,

colágenos no fibrilares, (gelatina)

Colagenasas

Colagenasa-1

Colagenasa-2

Colagenasa-3

MMP-1

MMP-8

MMP-13

Colágenos fibrilares I,II,III,VII,X,

(Gelatina, entactina, tenascina)

Estromelisinas

Estromelisina-1

Estromelisina -2

Estromelisina -3

MMP-3

MMP-10

MMP-11

PGs, laminina, fibronectina,

colágenos no fibrilares, (gelatina)

Laminina, fibronectina, agrecano

Gelatinasas

Gelatinasa A

Gelatinasa B

MMP-2

MMP-9

Lámina basal

Asociadas a

membrana

MT1-MMP

MT2-MMP

MT3-MMP

MT4-MMP

MT5-MMP

MMP-14

MMP-15

MMP-16

MMP-17

MMP-24

Colágenos, gelatina, fibronectina, PG

Otras

Metaloelastasa

Enamelisina

MMP-12

MMP-20

Elastina, diversos componentes MEC

Colágenos no fibrilares IV,V, gelatina

Laminina, fibronectina, agrecano

Pro-MMP-2 (pro-MMP-13)

slide53

Tipos principales de metaloproteasas implicadas en invasión

MMP Sustrato Síntesis

Expresión en Carcinomas

Colagenasas

Colagenasa 1 MMP1

Colagenasa 3 MMP13

Estroma tumoral

Estroma tumoral

Colorectal, pulmón

Mama

Colágenos II, III, VII, X,

FN, LN, PG

Colágenos II, I, III, FN, LN, PG

Estromelisinas

Estromelisina 1 MMP3

Estromelisina 2 MMP10

Matrilisina MMP7

FN, LN, PG,

plasminógeno,

elastina

Estroma tumoral

Estroma tumoral

Estroma tumoral

Cabeza y cuello

Cabeza y cuello

Gástrico, Colorectal

Gelatinasas

Colagenasa IVA: MMP2

Colagenasa IVB: MMP9

Mama, colon, gástrico,

tiroides, broncolaveolar.

Pulmón, basocelular y

escamoso.

Colágeno IV, V, FN,

LN, PG

C. tum/end/estroma

C. tum/estroma

Metaloproteasas de

membrana

MT1-MMP

MT2-MMP

Células tumorales

Mama

slide54

TIMPs

2. Degradación de la MEC

Activación de proteasas por receptores de membrana: MMPs

Pro-MMP2: inactiva

Receptor

MT1-MMP

MMP2: activa

avb3

Señalización

intracelular

L. Basal

MEC

Degradación de matriz

extracelular

Posiblemente implicadas en

crecimiento y supervivencia

Pro-MMPs: inactivas

MMPs: activa

Plasmina

slide55

2. Degradación de la MEC

Proteolisis focalizada. Cooperación de células tumorales y el “entorno”

Células del

Estroma

Macrófago

pro-MMPs

MT-MMP

PAIs

pro-uPA

u-PAR

uPA

Célula

Tumoral

MMPs

PG

TIMPs

Plasmina

Activación HGF/SF, bFGF, TGFb

slide56

Funciones de MMPs en la progresión tumoral

Crecimiento

Angiogénesis

Crecimiento

Invasión

Extravasación

Intravasación

Migración

Funciones clásicas

Funciones adicionales

Tumor primario

Metástasis

slide57

Inhibidores de proMMPs en ensayos clínicos

C. Overall and C. López-Otín, Nat. Rev. Cancer, 2: 657-672 (2002)

slide58

Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión

2. Degradación de MEC

3. Adquisición de motilidad

y migración

Activación de proteasas y degradación

de matriz extracelular

Participación de integrinas

y cambios en el citoesqueleto

slide59

3. Adquisición de motilidad y migración celular

Cambios asociados a la motilidad y migración

  • 1. Cambios en la expresión de integrinas: asociados a cambios del entorno celular
  • Aumento de integrinas pro-migratorias
  • 2. Incremento de la degradación de la matriz extracelular: proteasas
  • 3. Cambios en el citoesqueleto celular:
  • Citoesqueleto de actina: Rho GTPasas
  • Citoesqueleto de tubulina:Dinamica de microtubulos
  • Filamentos intermedios: Citoqueratinas
  • 4. Implicación de factores de motilidad celular del entorno tumoral:
  • Factores de crecimiento
  • Factores quimioatrayentes
slide60

3. Adquisición de motilidad y migración celular

Dinámica de contactos focales y lamelipodios durante la migración celular

  • 1. Polarización celular
  • 2. Interacción con
  • substrato
  • 3. Proteolisis pericelular
  • 4. Contracción de actina
  • 5. Retracción y translocación
slide61

3. Adquisición de motilidad y migración celular

Participación de Rho GTPasas en diferentes etapas de metástasis

Sahai & Marshall, Nat. Rev. Cancer, 2: 133-142 (2002)

slide62

3. Adquisición de motilidad y migración celular

FACTORES DE MOTILIDAD CELULAR IMPLICADOS EN INVASION TUMORAL

  • AMF: Autocrine Motility Factor
  • Secretado por células tumorales
  • HGF/SF: Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor
  • Secretado mayoritariamente por células del estroma tumoral
  • Actúa a través del receptor c-Met (tirosina quinasa)
  • Disocia células epiteliales e induce su motilidad
  • Induce la expresión del sistema uPA-uPAR
  • Modulado por IL-1, secretada por células tumorales
  • OTROS FACTORES DE CRECIMIENTO
  • FGFb (básico)
  • TGFb
  • - PDGF
  • - IGF-1
slide63

Principios básicos comunes a la generación

y progresión del cáncer:

1.- Proceso multisecuencial:

mutaciones en protooncogenes y genes supresores

2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño

de protooncogenes y genes supresores

“capacidades adquiridas”:

. Crecimiento independiente de señales externas

. Evasión de muerte celular programada (apoptosis)

. Capacidad de replicación ilimitada

. Cambios en el fenotipo tumoral

3.- Capacidad de invasión y metástasis

4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis

5.- Homeostasis tumoral:

Interacciones células tumorales-células huésped

slide64

Estimulación autocrina y paracrina entre las células endoteliales y las células tumorales con capacidad angiogénica: Proliferación de las células endoteliales

  • Degradación de la membrana que rodea los vasos sanguíneos
  • Migración hacia la masa tumoral y formación de nuevos vasos sanguíneos

ETAPAS DEL PROCESO ANGIOGÉNICO

slide66

Receptor específico

de membrana

Células tumorales con potencial angiogénico

Célula endotelial

VEGF o bFGF

  • Proteínas estimuladoras de la proliferación endotelial (bFGF, PDGF, IGF1)

VEGF

Células endoteliales

Homodímero de 46 Kda.

Su expresión está muy incrementada en las células tumorales, y mediada por el oncogen Ras, estradiol, HIF-1, mutaciones en p53.

La falta de expresión durante el desarrollo es letal.

Existen diferentes receptores para el factor VEGF (1-3), todos ellos con actividad tirosina quinasa.

Forman vasos débiles y diferentes en forma y tamaño. Existe un incremento en la permeabilidad vascular.

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Receptor específico de membrana

Célula endotelial

Células tumorales con potencial angiogénico

 ICAM1, VCAM, avb3, Selectina

 VE Cadherina

VEGF o bFGF

  • Proteasas que degradan la matriz extracelular (MMPs, UPA)

avb3

Célula endotelial

VEGF

Proteasas de matriz extracelular

Forman vasos débiles y diferentes en forma y tamaño. Existe un incremento en la permeabilidad vascular.

Incrementan la expresión de las moléculas de adhesión como E-selectina e integrinas como la v3 (activador MMP2).

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Inhibidores del proceso angiogénico

  • Factores solubles:
  • IFN- , -, IL-12
  • Inhibidores de activadores angiogénesis: (anti-VEGF, receptores)
  • Derivados de matriz extracelular:
  • Endostatina
  • Angiostatina
  • Trombospondina
  • Inhibidores de metaloproteasas.
  • naturales (TIMPS)
  • sintéticos
  • Inhibidores de integrinas
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Inhibición de angiogénesis a diferentes niveles

Plasminógeno

Colágeno XVIII

N

C

N

C

290 aa

183 aa

endostatina

angiostatina

Plasmina

Colágeno XVIII

Anti VEGF

SU5416

SU6668

Células tumorales con potencial angiogénico

IFN

VEGF o bFGF

Célula endotelial

TIMPs

BMS275291

MMPs

proteasas

EMD 121974

Angiostatina,

Endostatina, TNP 470

Productos anti-angiogénicos

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(VEGF)

(avb1)

(avb3)

Inhibidores directos de angiogénesis en ensayos clínicos

R. Kerbel and J. Folkman, Nat. Rev. Cancer, 2: 727-739 (2002)

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Cancer mama

(anti-prolif)

Inhibidores indirectos de angiogénesis

R. Kerbel and J. Folkman, Nat. Rev. Cancer, 2: 727-739 (2002)

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Principios básicos comunes a la generación

y progresión del cáncer:

1.- Proceso multisecuencial:

mutaciones en protooncogenes y genes supresores

2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño

de protooncogenes y genes supresores

“capacidades adquiridas”:

. Crecimiento independiente de señales externas

. Evasión de muerte celular programada (apoptosis)

. Capacidad de replicación ilimitada

. Cambios en el fenotipo tumoral

3.- Capacidad de invasión y metástasis

4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis

5.- Homeostasis tumoral:

Interacciones células tumorales-células huésped

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EL PROCESO METASTÁTICO

  • Teoría de la semilla “seed” y el sustrato “soil” (Stephen Paget, 1889)
  • La metástasis no se produce al azar, las células capaces de migrar tienen especificidad por cierto órganos debido al microambiente en el que se tienen que desarrollar.
  • Teoría de la expansión mecánica (James Ewing, 1920)
  • La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias. Corrientes sanguineas y diametro de los vasos.
  • Teoría seed and soil “actualizada” (Isaiah Fidler, 2003)
  • La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias y en sitios donde el microambiente es adecuado para el desarrollo de un tumor secundario.

Fidler, Nat. Rev. Cancer, 3: 1-6 (2003)

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EL PROCESO METASTÁTICO

  • La metástasis es un proceso selectivo: Factores homeostáticos

La metástasis se origina en un entorno único, por lo que las “comunicaciones” entre la célula tumoral y el entorno metastático son cruciales en el desarrollo tumoral secundario.

  • Factores homeostáticos: factores que promueven el crecimiento y supervivencia tumoral
    • Cáncer de mama o próstata con metástasis en hueso: TGFb, IGF, PThrP
    • (proteina relacionada con la hormona paratiroidea)
    • Cáncer de colon con metastasis en hígado: EGF, TGF-a.
    • Cáncer de mama con metástasis en nódulos lifaticos, pulmón, higado y hueso: debido
    • a que células tumorales expresan receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR7 y los
    • ligandos (CXCL12 y CCL21) se expresan en esos organos.

Chambers, A.F. et al., Nat. Rev. Cancer, 2: 563-572 (2002)

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EL PROCESO METASTÁTICO

  • La metástasis es un proceso selectivo: Marcadores moleculares

Pantel, K. et al., Nat. Rev. Cancer, 4: 448-456 (2004)

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Estudios recientes de expresión génica diferencial:

Comparación células tumor primario y metástasis

(“Microarrays”)

  • Presencia de células pro-metastásicas en el tumor primario:
  • “Firma genética metastásica” (“Metastatic signature”)
  • (Ramaswamy et al, 2003; van’t Veer et al., 2002)
  • Necesaria expresión de genes adicionales para que la metástasis
  • se manifieste y desarrolle (Kang et al., 2003; Yang et al., 2004)
  • Necesaria expresión de genes específicos según el sitio
  • específico de metástasis
  • (p.ej., CTGF, ILN11 para metástasis ósea de carcinomas de mama;
  • Kang et al., 2003)