ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIAS Fenilcetonuria: Diagnóstico y Tratamiento

1. ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIAS Fenilcetonuria: Diagnóstico y Tratamiento

2. Enfermedades metabólicas hereditarias • - Grupo muy heterogéneo • - Baja incidencia • Desconocimiento generalizado • Médicos, población general

3. FENILCETONURIA

4. ¿Qué es la Fenilcetonuria? • Conocida como PKU internacionalmente • Enfermedad de origen hereditario • Afecta al metabolismo de la Fenilalanina (Phe), aminoácido esencial

5. GENÉTICA DE LA PKU HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA MUTACIONES DEL GEN PAH

6. Gen de la PAH en cromosoma 12 clonado e identificado en humanos en 1983 • Existen más de 400 mutaciones descritas • - Algunas de novo en España • Espectros mutacionales distintos según raza y población

7. Ivar Folling 1934:Describe “Oligofrenia Fenilpirúvica” 1938: Encuentra Phe elevada en sangre y orina

8. 1937: Penrose y Quastel instauran el nombre de Fenilcetonuria por la excrección en orina de Fenilpirúvico 1960: Inicio de los programas de screening neonatales – evolución exponencial del conocimiento de esta metabolopatia

9. 1974: Blaskovics clasifica HFA en 8 tipos: - Tipo I y II: PKU Clásica - Tipo III, IV y V: Variantes - Tipo VI: Déficit de Phe Transaminasa - Tipo VII y VIII: Tirosinemia del R.N y Tirosinosis 1975: HFA con alteraciones neurológicas a pesar de control de Phe en sangre adecuado

10. ¿Qué es la Fenilalanina? • Aminoácido esencial • Primer paso catabólico: • - Hidroxilación a Tirosina • Sistema de hidroxilación implica a: • - Fenilalanina hidroxilasa (PAH) • - Coenzima tetrahidrobiopterina (BH4) • - Dihidropterina Reductasa ( DHPR)

11. CLASIFICACIÓN • Concentraciones plasmáticas de Phe al diagnóstico • Tolerancia de Phe FENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA FENILCETONURIA MODERADA Y LEVE HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA

12. FENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA Concentraciones Phe al diagnóstico > 1200 micromol/L Tolerancia < 350 mg/día Retardo mental y motor graves junto a epilepsia Rasgos psicóticos (tendencia destructiva, automutilaciones…) A partir de los 6 meses de vida

13. Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA Buena evolución CI límite normalidad Inferior hermanos sanos Pequeñas dificultades aprendizajes FENILCETONURIA MODERADA Concentraciones Phe al diagnóstico 600 - 1200 micromol/L Tolerancia 350 – 400 mg/día

14. HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA • - Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L • - Tolerancia buena • Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes • Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta • - Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L • - Tolerancia buena • Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes • Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta

15. HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA • Variante que no responde a la restricción de Phe • Trastornos del metabolismo de la Tetrhidrobiopterina • Deterioro neurológico por déficit de neurotransmisores (catecolaminas y serotonina) con tratamiento adecuado

16. HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA • Inicio primeros meses de vida: • Microcefalia, retraso psicomotor • Deterioro neurológico progresivo (dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclonus, corea, signos piramidales, epilepsia rebelde e hipertermia) SÓLO UN 2% DE LAS HFA CORRESPONDEN A ESTA ENTIDAD

17. 1963 – Guthrie diseña método de detección de Phe en sangre para aplicar a toda la población neonatal Permite tratamiento precoz Evita retraso mental 1968 Inicio en España (Granada) Screening Metabólico

18. TOMA DE MUESTRA 5º - 7º día de vida Prematuros, alimentación parenteral ó RN en tratamiento por enfermedad a partir del 10º día Punción del talón Sangre impregnada en un papel Scheleiner and Schull 903. Se deja secar y se remite por correo al Centro de Referencia Importante no tocar los círculos con los dedos

19. TOMA DE MUESTRA

20. INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS Niveles de Fenilalanina normales en plasma RN: <100 micromol/L

21. POSIBLES CASOS PATOLÓGICOS • Niveles de Fenilalanina 150 -360 micromol/L • Extraer nueva muestra lo más rápidamente posible • Si alterada remitir al centro de referencia para diagnóstico • Niveles Fenilalanina >360 micromol/L • Repetir en la misma muestra, si confirmación • Remitir al centro de referencia: Comprobación, D/D y tratamiento

22. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Importante diagnóstico correcto Diferente tratamiento según déficit FAH ó BH4 No diferencias clínicas hasta 3-8 meses de vida DAÑO NEUROLÓGICO IRREVERSIBLE

23. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Determinación inmediata de Phe en sangre • Comprobar alimentación adecuada para su edad • Repetir extracción dos horas después de una toma • Recoger orina para ácidos orgánicos (metabolitos de Phe) y preservada de la luz y el aire para pteridinas

24. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Extraer sangre para estudio cuali y cuantitativo de aminoácidos: • Tirosina: • Disminuida en HFA • Normal ó elevada: • E. genéticas (Tirosinemia, Galactosemia, intolerancia a la fructosa) • Adquiridas: Insuficiencia hepática ó renal ó HFA transitoria del RN • Resto de aminoácidos: Normales

25. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Se extrae sangre para estudio genético del niño y de los padres • Se estudian parámetros de funcionamiento hepático y renal • Se impregna papel de Scheleiner and Schull 903 para actividad de DHPR que permite excluir defecto de función de la misma • Se realiza test de sobrecarga con Phe y respuesta a la administración con BH4

26. DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO Confirmación defecto actividad PAH sólo con biopsia hepática La enzima no se expresa en fibroblastos pero sí el gen que la codifica (cromosoma 12) DIAGNÓSTICO POR ANÁLISIS DIRECTO DEL ADN EN CÉLULAS NUCLEADAS

27. DIAGNÓSTICO PRENATAL Detección de mutaciones del caso índice en vellosidades coriales ó amniocitos DIAGNÓSTICO DE LA EMBRIOPATÍA POR PKU MATERNA Tener presente mientras existan mujeres fértiles no sometidas a sceening Sospechar si abortos de repetición ó embarazo anterior con CIR de origen desconocido, cardiopatía congénita, microcefalia y rasgos dismórficos

28. La mayoría de los pacientes PKU/HFA son heterocigotos combinados Dificultad correlación fenotipo-genotipo Fenotipo más exacto para correlacionar con genotipo es el bioquímico Neurológico y cognitivo influenciados por diagnóstico precoz y buen control dietético

29. TRATAMIENTO • Consideraciones generales La detección precoz y el inicio precoz de la dieta han dado como frutos una generación PKU con buena calidad de vida La hipótesis mantenida en los años 70-80 de relajar la dieta a partir de los 7-8 años cuando el SNC no se afectaba por niveles elevados de Phe se abandonó en los 90

30. TRATAMIENTO • Consideraciones generales • Interrupción del tratamiento: • Disminución media de 6 puntos CI • Problemas de carácter y comportamiento • Trastornos del sueño • Temblores y trastornos neurológicos más graves

31. Consideraciones generales Único tratamiento eficaz: NUTRICIONAL PARA TODA LA VIDA REDUCIR ALIMENTOS CON FENILALANINA ASOCIAR FÓRMULA CON RESTO AMINOÁCIDOS Y MICRONUTRIENTES

32. Consideraciones generales Manejo complejo: buen control bioquímico-clínico-dietético Mejor pronóstico

33. Consideraciones generales • Para tratamiento óptimo: • Diagnóstico en el primer mes de vida • Tratamiento y control periódico durante la infancia, adolescencia y edad adulta • Control estricto durante el embarazo de madres PKU • Restricciones de Phe para Phe<360 µmol/L en la infancia y <600 µmol/L en adultos

34. Consideraciones generales Aproximación terapéutica más efectiva: BH4 En grupo seleccionado por test BH4 Permite liberalizar la dieta y retirar fórmulas En estudio terapia génica y enzimática sustitutiva

35. 2. Pauta de seguimiento en lactantes • En función de las cifras de Phe: • <360 µmol/L: • - Dieta libre y control clínico • >360 µmol/L • - Tratamiento dietético y control clínico

36. Phe >360 µmol/L • Retirar proteínas naturales y control cada 48 horas • Alimentación con fórmulas exentas de Phe • Cuando Phe 0 -60 µmol/L introducción progresiva Phe hasta niveles 150 - 360µmol/L • Una vez estabilizados los niveles de Phe controles semanales hasta los 3 meses y posteriormente quincenales hasta los doce meses

37. 3. Dieta en período infantil Inicio diversificación alimentaria a los 6 meses Necesidades nutricionales similares a otros niños 10% proteínas 35% lípidos 55% hidratos de carbono Mayoría de alimentos contienen Phe

39. La alimentación está restringida en proteínas naturales Fórmulas exentas de Phe para aportar aminoácidos y suplementos de Tirosina y micronutrientes Preparados alimentarios bajos en proteínas útiles en la preparación de menús diarios

40. IMPORTANTE NO DAR ASPARTAMO (a nivel intestinal libera Phe)

41. Dieta en el embarazo Prevención embriopatía PKU: Planificar el embarazo para mantener desde 10 semanas antes de quedar embarazada cifras entre 120 – 240 µmol/L

42. 5. Monitorización de la dieta Importante vigilar signos de malnutrición proteíca Valorar estado de oligoelementos (sistema antioxidante, Se, carnitina, ácidos grasos poliinsaturados…) Valorar riesgo osteopenia: marcadores bioquímicos y densitometría ósea

43. 5. Monitorización de la dieta En lactantes control semanal por su rápido crecimiento Quincenal entre el primer y segundo año de vida Mensual posteriormente si lo permite la estabilidad de las concentraciones del paciente

44. Test BH4 • - Test de sensibilidad a BH4 apto para la población atendida en nuestro centro • Gran variabilidad geográfica • El ingreso hospitalario de los pacientes constituye un problema familiar

45. Unidad de Metabolopatías Hospital Infantil HHUU V. del Rocío Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 Torremolinos 25-VI-2008 Test BH4 • - Extracción de fenilalanina basal en sangre venosa. • - Sobrecarga con 100 mg/Kg de fenilalanina. • - A las 3 horas: Extracción de sangre en papel de filtro y administrar BH4 20 mg/Kg oral. • - En domicilio: Extracciones en papel a la 7, 12 y 24 horas de la ingesta de BH4 que remitirán por correo a la unidad

46. Unidad de Metabolopatías Hospital Infantil HHUU V. del Rocío Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 Torremolinos 25-VI-2008 Nuestra unidad • Programa establecido • Controles periódicos de metabolitos según la enfermedad • Ajuste de dieta • Controles pediátricos generales, de nutrición, desarrollo y neuropsicológicos • Apoyo a la familia • Conexión con médicos de atención primaria y colegios • Intercambio de experiencias entre familias a través de la asociación de padres Pilares fundamentales para la eficacia del programa

47. Conclusiones • Dieta para toda la vida • - <18 años cifras <360 micromol/L • >18 años cifras <600 micromol/L • Cuidado con el embarazo • - Planificar para mantener desde 16 semanas antes cifras < 240 micromol/L