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自身免疫性疾病的抗体治疗

自身免疫性疾病的抗体治疗. 第一节. 自身免疫性疾病概述. 自身免疫和自身免疫性疾病的概念. 自身免疫 (autoimmunity) 是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。 自身免疫性疾病 (autoimmune disease) 是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。机体对外来抗原免疫应答的结局通常是抗原的清除 , 而对自身细胞或组织抗原发生免疫应答时，自身的细胞或组织不易被免疫系统的效应细胞完全清除而是不断地受到攻击，结果使机体进入疾病状态. 自身免疫性疾病的基本特征.

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自身免疫性疾病的抗体治疗

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Presentation Transcript

  1. 自身免疫性疾病的抗体治疗

  2. 第一节 自身免疫性疾病概述

  3. 自身免疫和自身免疫性疾病的概念 • 自身免疫(autoimmunity)是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。 • 自身免疫性疾病(autoimmune disease)是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。机体对外来抗原免疫应答的结局通常是抗原的清除,而对自身细胞或组织抗原发生免疫应答时，自身的细胞或组织不易被免疫系统的效应细胞完全清除而是不断地受到攻击，结果使机体进入疾病状态

  4. 自身免疫性疾病的基本特征 • (1)患者血液中可测到高效价的自身抗体(autoimmune antibody)和/或自身应答性T淋巴细胞 • (2)自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞作用于表达致敏抗原的组织细胞，造成其损伤或功能障碍； • (3)在动物实验可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，用患者的血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移, 某些自身抗体可通过胎盘引起新生儿自身免疫性疾病； • (4)病情的转归与自身免疫应答强度密切相关； • (5)反复发作和慢性迁延； • (6)有遗传倾向； • (7)部分自身免疫性疾病易发于女性。

  5. 自身免疫性疾病的分类 • 自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免疫性疾病和器官非特异性自身免疫性疾病。器官特异性自身免疫性疾病(organ specific autoimmune disease)患者的病变常局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。典型的疾病有：胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)，多发性硬化(multiple sclerosis, MS)。器官非特异性自身免疫性疾病(non-organ specific autoimmune disease), 又称全身性或系统性自身免疫性疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，故这类疾病又称结缔组织病或胶原病。典型的器官非特异性自身免疫性疾病有：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)及类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)等。

  6. 自身免疫性疾病由自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生的免疫应答引起，其发病机制相似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。自身免疫性疾病由自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生的免疫应答引起，其发病机制相似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病 Graves’disease II型超敏反应引起的自身免疫性疾病 重症肌无力 其它疾病：自身免疫性溶血、肺出血肾炎综合征（IV型胶原）

  7. 自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病 • 系统性红斑狼疮（SLE） • T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害 • 胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）

  8. 自身免疫性疾病的致病相关因素 • 一、自身抗原的出现 • 隐蔽抗原的释放-晶状体 • 自身抗原发生改变-类风湿因子（RF） • 分子模拟-微生物（细菌/病毒）感染 • 决定基扩展 一个抗原的抗原决定基可以被分成两种类型：一种是优势决定基（dominant determinant），另一种是隐蔽决定基（cryptic determinant）。前者是指在初始接触时刺激免疫应答的决定基，后者是指在后续免疫应答中刺激免疫应答的决定基。针对某一病原体的优势决定基发生的免疫应答在很多情况下不足以清除该病原体。机体的免疫系统在对病原体进行持续性免疫应答的过程中，不断增加识别的决定基的数量，按照一定的、尚未揭示的规律对隐蔽决定基相继发生免疫应答。T细胞克隆可能逃逸胸腺的阴性选择，成为存在在正常T淋巴细胞库中的自身应答性淋巴细胞。在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原的隐蔽抗原决定基，这种现象称为决定基扩展（determinant spreading）。随着疾病的进程，机体的免疫系统不断扩大所识别的自身抗原的决定基的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。决定基扩张和系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、多发性硬化和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。

  9. 二、免疫调节异常 • 多克隆刺激剂的旁路活化 • 辅助刺激因子表达异常 • Th1和Th2细胞功能失衡

  10. 三、遗传因素 HLA-B27—— 强直性脊柱炎

  11. 第二节 自身免疫性疾病的治疗

  12. 自身免疫性疾病的防治原则 • 一、去除病因，防止自身抗体的形成 • 1.防治感染，消除交叉抗原 • 2.预防和防止自身组织抗原性状改变 • 二、抑制免疫反应 • 1.使用肾上腺糖皮质激素（是目前治疗自身免疫性疾病的主要的药物） • 2.使用免疫抑制剂（细胞毒性药物和抗代谢药物）

  13. 自身免疫性疾病的防治原则 • 三、调节免疫功能 • 1. 使用免疫增强剂 • 2. 胸腺切除或X线照射 • 3. 脾切除 • 4. 中草药 • 5. 抑制免疫介质 • 6. 清除抗体或免疫复合物 • 7.细胞因子疗法 • 四、骨髓或干细胞抑制 • 五、其他支持疗法或替代疗法（如恶性贫血患者给以B12，甲状腺素治疗甲减） • 六、抗体治疗

  14. 抑制免疫反应是目前自身免疫性疾病的主要治疗手段抑制免疫反应是目前自身免疫性疾病的主要治疗手段 • 应用范围很广 • 皮质激素可以用于风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑性狼疮、皮肌炎、结节性多发性动脉炎、硬皮病、干燥综合征、肺肾综合征、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞减少痣变应性脑脊髓膜炎、脱鞘性疾病、自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力等 • 细胞毒性药物和抗代谢药物，也已经广泛用于或试用于各种类型肾炎、SLE、慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎、自身免疫性溶血性贫血、原发性血小板减少性紫瘫等

  15. 糖皮质激素的作用 • 1）抑制巨噬细胞摄取和处理抗原的过程，影响特异性免疫的生成，特别是影响特异性体液免疫生成； • 2）使血液中淋巴细胞迅速减少; • 3）阻碍淋巴母细胞形成，并能破坏致敏淋巴细胞; • 4）大剂量能抑制B淋巴细胞分化增殖成浆细胞和产生抗体； • 5）选择性地作用于Ts或Treg，增强T对B细胞的抑制作用。

  16. 糖皮质激素治疗的缺点 • 不能根治，停药后易复发 • 长期大量使用易引起类肾上腺皮质功能亢进综合征 • 诱发或加重感染 • 引起应激性债疡 • 导致高血压及动脉硬化等不良反应

  17. 烷化剂和抗代谢药的作用 • 1）能抑制或选择的抑制淋巴细胞或B淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的合成; • 2）对淋巴细胞有明显的毒性作用，使淋巴细胞生成障碍，并使其受损、死亡; • 3）阻碍淋巴细胞分化、增殖成浆细胞或致敏淋巴细胞，抑制免疫反应。

  18. 烷化剂和抗代谢药的缺点 • 毒性大，常可引起骨髓抑制、肝脏损伤、消化道反应、脱发、严重感染、不孕等严重不良反应，应严格选择适应症。

  19. 第三节 自身免疫性疾病的抗体治疗

  20. 概念 抗体（Antibody） B淋巴细胞受抗原刺激后，增殖分化为浆细胞产生的能与相应抗原特异结合的球蛋白。 免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白,可分为分泌型(SIg)和膜型(mIg)两种类型。 丙种（）球蛋白、胎盘球蛋白、抗毒素、抗血清等均为免疫球蛋白。 抗体与免疫球蛋白

  21. 抗体的功能区及其作用 1）VH和VL共同组成抗原结合部位。 2）CH和CL上具有部分同种异型的遗传标志； 3）CH2（IgM为CH3）是补体C1q结合位点； 4）IgG的CH2可介导通过胎盘； 5）IgG、单体的IgA的CH3和IgE的CH2、CH3能与多种免疫细胞表面相应受体结合，介导生物学效应。

  22. 单克隆抗体与多克隆抗体

  23. 1. 多克隆抗体（Polyclonal antibody） 利用抗原免疫动物后从血清中获得的抗体，含有针对不同抗原决定簇（epitope） 的多种类型抗体。 Ag

  24. 2. 单克隆抗体（Monoclonal antibody） Köhler 和 Milstein 75年建立的技术，通过杂交瘤技术获得的针对单一抗原决定簇的高特异性抗体。 指由单一克隆杂交瘤细胞产生的只识别某一特定抗原表位的同源抗体。

  25. 鼠源性单克隆抗体的问题 • ①诱发人抗小鼠反应(human anti-mouse antibody res-ponse,HAMA)或超敏反应,可降低抗体效果甚或造成人体损伤。 • ②半衰期较短,可较快清除而影响疗效。 • ③单抗Fc段与人NK等细胞FcR结合并发挥效应功能不一,也可能影响疗效。 • ④安全性也是倍受关注的问题。

  26. 基因工程单抗人源化及人抗体制备研究 • ①基因工程改造鼠源单抗使之人化,包括嵌合抗体与重构抗体。前者可降低鼠源性而保留亲和力,缺点是仍存一定鼠源性。后者鼠源性进一步降低,但可能影响抗体亲和力。 • ②抗体库筛选技术,包括噬菌体抗体库和核糖体展示技术。优点是抗体库形成不受体内克隆和免疫耐受限制,缺点是建库工作量较大,且获得的仅是抗体片段。 • ③工程小鼠技术,包括转基因小鼠和转染色体小鼠制备人抗体技术。

  27. 自身免疫性疾病抗体治疗的原理 • 抑制抗原提呈过程 • 抑制补体功能 • 阻断Fc受体和细胞毒作用 • 减少自身抗体的产生，加速自身抗体的清除 • 抑制炎症反应 • 抑制免疫细胞（T细胞和B细胞）的功能

  28. 抗体治疗的种类 • 丙种球蛋白（多克隆抗体） • 单克隆抗体 • 抗独特型抗体

  29. 丙种球蛋白的成分 • 目前临床上使用的丙种球蛋白是从人的血浆中分离、纯化及灭活病毒制备而成，主要成分为IgG，含量在95%以上。 • 另外，还含有少量IgA、IgM及多种可溶性免疫调节因子。

  30. 丙种球蛋白（多克隆抗体）治疗自身免疫性疾病的原理和机制丙种球蛋白（多克隆抗体）治疗自身免疫性疾病的原理和机制 • 抑制抗原的呈递和识别，调节T细胞功能 • 提供抗独特型抗体，减少自身抗体的产生 • 加速IgG抗体的分解代谢，加速自身抗体的清除 • 抑制补体结合及膜攻击复合物 • 调节巨噬细胞表面FH受体 • 抑制致病性细胞因子和其他免疫调节分子

  31. BCR与FcR交联 免疫复合物 IgG BCR FcR B细胞 抑制信号

  32. 丙种球蛋白（多克隆抗体）治疗的典型疾病 • 多发性肌炎和皮肌炎 • 包涵体肌炎

  33. 丙种球蛋白（多克隆抗体）治疗的不良反应 • 常见的不良反应主要表现为面红、发热、肌痛、头痛、呕吐、关节痛、寒战等 • 产生这些反应的机制不明，但可能与补体活化及所应用的各种稳定剂有关 • 因此在使用时，应掌握适应证： 心血管疾病和充血性心力衰竭的患者减低注射速率可以避免急剧液体超负荷所带来的不良反应 • 其他副作用：过敏反应、无菌性脑膜炎或皮疹、血黏度增高及血栓事件、急性肾小管坏死、溶血性贫血、输液相关的急性肺损伤和感染等 • 不良反应临床不常见，发生率0.1-1%

  34. 用于自身免疫性疾病治疗的单克隆抗体 • 按针对的目标分子分： • 细胞因子抗体——TNF、IL-2、IL-1、IL-6、IL-15 • 免疫膜分子的抗体——ICAM-1、P选择素、CD3、CD4、CD5、CD20、CD25 • 按针对的免疫过程分： • 抗免疫黏附和抗原提呈 • 清除B细胞 • 清除T细胞 • 抗免疫活化 • 抗炎症过程

  35. 目前临床应用的单克隆抗体

  36. 抗免疫黏附和抗原提呈 • 细胞粘附是生命活动基本的生物学现象和过程。粘附分子作为细胞粘附的分子基础,其介导的细胞粘附不单纯是机械连接,生理情况下,适度表达及其细胞粘附为生命活动及防御机制所必不可少,如参与组织器官的构建及功能维持,介导白细胞移行归巢及组织定位,参与免疫细胞识别与应答,参与信号转导与细胞活化以及参与细胞生长与分化等病理情况下,粘附分子表达或功能紊乱及其介导的细胞粘附异常,均可成为机体多种疾病发生及病理损伤与发展的关键因素。

  37. 抗免疫黏附和抗原提呈 • 粘附分子与多种自身免疫病发病机制密切相关。ICAM-1、LFA-1等表达异常与SLE免疫细胞尤其B细胞过度活化及持续紊乱有关,且P选择素参与了狼疮性肾炎的高凝和肾内微血栓形成。由ICAM-1介导的活化T细胞浸润及参与关节滑膜组织的局部免疫炎症反应可能是RA发病的重要因素。此外粘附分子也参与了SS、PAN、WG、炎症性肠病等其他自身免疫病的发病,并与疾病进展与转归密切相关。

  38. 抗免疫黏附和抗原提呈 • 对ICAM-1与LFA-1相互作用抑制,可有效抑制白细胞粘附及跨内皮外渗,减轻多种免疫与炎症反应。并成功用于烧伤、移植排斥、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎及变态反应性脑脊髓炎等多种实验与临床疾病的治疗研究。目前抗ICAM-1等抗体已进入临床试验。此外,针对VCAM-1或VLA-4的单抗可抑制二者的粘附作用,也已证明在多种实验性疾病治疗中有效。

  39. 清除B细胞

  40. 清除B细胞

  41. 抗CD20单克隆抗体的作用机制

  42. 清除B细胞 • 抗CD20抗体，不仅可以用于RA、SLE，还可以用于皮肌炎、Wegener肉芽肿、原发性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病

  43. 清除B细胞

  44. 清除B细胞 • 抗CD22抗体的应用 • CD22为135kDa凝集素样I型跨膜糖蛋白,由7个Ig样域组成,属于Ig超家族,低水平表达于未成熟B细胞,而高水平于循环中成熟的IgD+IgM+B细胞,不表达于分化的PC。CD22的功能尚未完全明了,被认为是B细胞功能和存活的调节因子。 • 依帕珠单抗(epratuzumab, Emab)是人源化的单克隆IgG1抗CD22抗体,与CD22的第三Ig样域结合,迅速诱导CD22内在化和磷酸化[7],影响B细胞抗原受体信号传递,也诱导中度的ADCC,但不直接诱导凋亡或补体介导的杀伤。不同于RTX（抗CD20单抗）的有力细胞毒作用, Emab更多地是一种免疫调节剂,两者可以合用以提高临床疗效。可以用于治疗SLE和干燥综合征

  45. 清除T细胞 • 一般认为,CD3单抗应用于临床器官移植,治疗移植后急性排斥过程中,主要通过清除T细胞,引起受体的免疫抑制达到治疗效果。在糖尿病等自身免疫性疾病中，也可以采用抗CD3和抗CD4单抗清除T细胞，从而治疗自身免疫性疾病。

  46. ThP 细胞 IL-2, IFN-r, TNF-B IL-3, GM-CSF Th1 细胞 IL-12 ( - ) IL-4 IL-10 IFN-r ( - ) 细胞免疫 IL-2 Th0 细胞 Th2 细胞 IL-4,5,6,10 IL-3, GM-CSF IL-2,4,5, IFN-r, IL-3, GM-CSF B 细胞 体液免疫

  47. 清除T细胞 • 抗CD4治疗的主要目标是通过清除CD4+T细胞或者是从功能上抑制CD4+T细胞的激活，使不正常的T细胞反应“平静”(Calming down)下来。目前抗CD4已经成功地应用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性炎症性肠道疾病、泛发性严重性银屑病、复发性软骨炎、覃状肉芽肿、多发性硬化、系统性血管炎、艾滋病及器官移植排斥反应。

  48. 清除T细胞 • 类风湿： 大多数患者是在接受了非激素类和激素类药物治疗后效果不佳而接受抗CD4治疗的。一般情况下，抗CD4连续治疗5~7天，一周后，可以明显降低ESR，CRP，a2球蛋白、类风湿因子，并能明显降低单核细胞一吞噬系统活性，如血清neopterin和IL一6水平，一般可维持4周左右。个别病人类风湿因子可以转阴。

  49. 抗B细胞活化的抗体 • B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)为肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)的新成员,又称为TNF家族的B细胞活化因子(BAFF)、可诱导凋亡并活化核因子NF-κB和JNK的TNF同源物(THANK)、TNF和凋亡配体相关的白细胞表达配体TALL-1)、TNFSF13B和zTNF4。 • BLyS是B淋巴细胞生长、发育和分化中重要的免疫调控因子,主要通过诱导B细胞增殖、分化和分泌免疫球蛋白,增强体液免疫应答。此外,BLyS也可作为共刺激因子调节T细胞的活化和应答。在病理状态下,BLyS过度表达可能参与了自身反应性B细胞的产生和自身免疫耐受的失衡,导致多种自身免疫病的发生。

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