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慢乙肝治疗新进展 ----- 阿德福韦酯

慢乙肝治疗新进展 ----- 阿德福韦酯. 温州医学院附属第一医院. N. H. 2. N. N. O. O. N. N. O. O. P. O. O. O. O. 阿德福韦酯（ Adefovir ）. 阿德福韦的前体药物 单磷酸腺苷的核苷类似物 在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦 具有乙肝病毒 (HBV) 链终止剂的作用. 阿德福韦的作用机制. 有感染性的 HBV 颗粒. 有感染性的 HBV 颗粒. 阿德福韦. HBsAg 衣壳. DNA 多聚酶. RT. 部分双链 DNA. (-)-DNA. 被包裹的

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  1. 慢乙肝治疗新进展-----阿德福韦酯 温州医学院附属第一医院

  2. N H 2 N N O O N N O O P O O O O 阿德福韦酯（Adefovir） • 阿德福韦的前体药物 • 单磷酸腺苷的核苷类似物 • 在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦 • 具有乙肝病毒(HBV)链终止剂的作用

  3. 阿德福韦的作用机制 有感染性的HBV颗粒 有感染性的HBV颗粒 阿德福韦 HBsAg 衣壳 DNA 多聚酶 RT 部分双链 DNA (-)-DNA 被包裹的 前基因组 mRNA A(n) cccDNA mRNA

  4. 阿德福韦的药动学 • 在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似 • 肝功能受损不影响阿德福韦的药动学 • 与下列药物无相互作用 • 对乙酰氨基酚, TMP/SMX 以及拉米夫定 • 与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的AUC • 进食对药物吸收无影响 • 不同性别间无差异 • 肌酐清除率 <50 ml/min时将影响阿德福韦的药动学

  5. 阿德福韦的疗效

  6. 阿德福韦的关键性三期临床研究 阿德福韦30 mg (n=173) 安慰剂 (n=142) Marcellin et al. HBeAg+ve 研究 437 阿德福韦 10 mg (n=171) 安慰剂 (n=71) 阿德福韦 10 mg (n=85) 安慰剂 (n=167) 阿德福韦 10 mg (n=138) 阿德福韦 10 mg (n=123) 安慰剂(n=40) Hadziyannis et al. HBeAg–ve 研究 438 阿德福韦10 mg (n=79) 安慰剂(n=61) 阿德福韦 10 mg (n=60) 周 0 48 96 肝脏组织学检查 肝脏组织学检查

  7. HBV DNA 自基线的中位改变(log10拷贝/mL) HBeAg+ HBeAg- 0 0 安慰剂 -1 -1 安慰剂 -2 -2 阿德福韦 10 -3 -3 阿德福韦 10 -4 -4 周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 p<0.001a p<0.001a Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003

  8. 90% 24周 80% 48周 70% 72周 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HBV DNA ALT正常化 HBeAg HBeAg 血清转换 <400 loss 血清 copies/mL 转换 48 周疗效总结 研究 ( 437) 75% 67% 46% 44% 41% 26% 23% 23% 14% 14% 13% 8% * Kaplan - Meier estimates

  9. ALT的正常化 – 48 周 (ITT) 缺失病例 = 失败病例 HBeAg+ve HBeAg-ve 阿德福韦 10 阿德福韦 10 患者 (%) 安慰剂 安慰剂 p < 0.001a p < 0.001a aCochran-Mantel-Haenszel 检验 Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003.

  10. 最初治疗终点：组织学改善（ITT）48周 第48周活检时，脱落及无法评估的 = 无改善 HBeAg+ HBeAg- ADV 10 病人比例 (%) ADV 10 PLB PLB p<0.001a p<0.001a Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003

  11. 坏死炎症的分级评估 – 48 周 (ITT) HBeAg+ve HBeAg-ve 80 改善 80 71 阿德福韦 10 阿德福韦 10 60 41 42 40 安慰剂 安慰剂 20 患者 (%) 0 3 13 20 40 34 恶化 51 60 p < 0.001a p < 0.001a aCochran-Mantel-Haenszel 检验. Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003.

  12. 纤维化的分级评估 – 48 周 (ITT) HBeAg+ve HBeAg-ve 48 改善 50 41 阿德福韦 10 40 阿德福韦 10 25 24 30 20 安慰剂 安慰剂 Patients (%) 10 0 4 10 14 20 26 30 恶化 40 38 p < 0.001a p < 0.001a Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003. aCochran-Mantel-Haenszel 检验.

  13. HBeAg-ve 慢性乙肝研究设计- GS 438 随机化 阿德福韦 10mg 安慰剂 (n = 40) 阿德福韦 10 mg ** 继续服用2 年 阿德福韦 10 mg (n=80) 阿德福韦 10 mg (n=70) 阿德福韦 10 mg* (n=123) 阿德福韦10 mg (n=60) 阿德福韦 10 mg (n=55) 安慰剂 (n=62) 0 48 周 96周 144周 肝脏活检 肝脏活检 肝脏活检 (选择性) 肝脏活检 (选择性) * 48周时，阿德福韦10 mg 组以 2:1 的比例再次随机分为两组。 ** 在第二个48周治疗期间服用阿德福韦 10 mg 的患者。 Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

  14. 在HBeAg-ve 慢性乙型肝炎中的疗效 (0-96 周) - 中位 HBV DNA 8 安慰剂－阿德福韦 阿德福韦－阿德福韦 7 阿德福韦－安慰剂 6 Log 10拷贝/mL 5 4 LLQ* 3 2 0 12 24 36 48 60 72 84 96 周 *LLQ = 1000 拷贝/mL Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2003

  15. 在HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-96 周) - 中位 ALT (IU/L) 120 安慰剂－阿德福韦 阿德福韦－阿德福韦 100 阿德福韦－安慰剂 80 ALT (IU/L) 60 ULN1 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 1ULN，男性 = 43 IU/L, 女性 = 34 IU/L Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2003 周

  16. +2 48周 +1 0 96周 48周 96周 48周 96周 -1 Knodell 评分变化 -2 -3 0% -4 -5 N=21 N=21 N=19 N=19 N=9 N=9 安慰剂 - 10 mg 10 mg - 10 mg 10 mg – 安慰剂 96周时肝活检-总Knodell评分自基线的改变

  17. Log 10拷贝/mL LLQ* 周 在HBeAg-ve 慢性乙肝中的疗效 (0-144周) - 中位 HBV DNA * Roche Amplicor Monitor PCR, LLQ 3 log 10拷贝/mL Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

  18. 在HBeAg阴性慢性乙肝中的疗效 (0-144周) - 中位 ALT (IU/L) ALT (IU/L) * ULN 周 * ULN (男性 = 43 IU/L; 女性 = 37 IU/L) Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

  19. ALT 升高 > 10 x ULN （48-96周）阿德福韦 10mg研究的整合数据 阿德福韦阿德福韦 阿德福韦安慰剂 (n=164) (n=111) ALT > 10 x ULN 6% 25% ALT > 10 x ULN with: 胆红素  2.5 mg/dL 及较 <1% 3%基线水平升高 1 mg/dL 白蛋白 < 3 g/dL 0% 0% PT 延长  1.5 秒 0% 0%超过 ULN Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003

  20. 治疗前有肝脏发育不良性结节表现的患者 T1 T2 Hann, 5 May ‘03

  21. 部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解(ADV治疗8个月后)部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解(ADV治疗8个月后) T1 T2 Hann, 19 Jan ‘04

  22. cccDNA • 肝细胞核内稳定的cccDNA池是病毒持续存在的原因 • CHB患者体内cccDNA的水平不明 • cccDNA水平在疾病的不同状态是变化的 • 急性感染 • 进展至慢性感染 • 急、慢性感染的恢复期 • 抗病毒治疗

  23. ADV 治疗组 (n=22) 安慰剂 (n=10) 1 10 1 10 0 10 0 10 -1 10 -1 10 -2 10 -2 10 -3 10 -3 10 基线 基线 48周 48周 ADV 对 cccDNA的影响 中位 cccDNA (copies/细胞) • ADV 治疗患者的中位cccDNA 拷贝/细胞可下降0.84 log (86%) (p<0.001, Wilcoxon符号等级检验) • 接受安慰剂治疗患者的 cccDNA 水平无下降

  24. 拉米夫定耐药

  25. ADV耐药的累积率 与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T 与 A181V)出现晚而且发生率低 耐药发生率 ADV (N236T and A181V) LAM(YMDD) 6% 2% 0% 1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 2. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292

  26. YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究研究设计YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究研究设计 A 组– 代偿期 CHB 拉米夫定 + 安慰剂 (n = 48) 随机分组 拉米夫定+ 阿德福韦(n = 46) B 组 – 失代偿 CHB 开放 标签 拉米夫定 + 阿德福韦(n =40) Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90

  27. 随机化 F/U 拉米夫定-R (YMDD) 阿德福韦 10 mg* (n = 19) 阿德福韦 10 mg + 拉米夫定 100 mg (n = 20) YMDD 拉米夫定 100 mg (n = 19) 0 16周 64周 48周* 研究设计 * 1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出 Peters MG et al,Gastroenterology 2004; 126: 91-101

  28. 研究 461 研究 465 1 1 0 0 LAM (n=19) LAM (n=48) -1 -1 -2 -2 ADV+LAM (n=20) -3 -3 * * -4 -4 ADV (n=19) * ADV+LAM (n=46) -5 -5 0 8 16 24 32 40 48 52 8 16 24 32 40 48 周 拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病(HBV DNA的中位改变 ) HBV DNA的改变 (log10 copies/mL) 周 Peters et al. *p<0.001 compared to LAM

  29. 耐 药

  30. 阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列中的位置 末端蛋白 间隔区 逆转录酶 RNase H 拉米夫定耐药 突变 YMDD M204V or I V173L L180M 1 344 F G A B C D E A181V N236T 阿德福韦相关 sL173F 与HBsAg 读码区重叠

  31. 发生rtN236T突变的患者:对拉米夫定的临床应答 拉米夫定 拉米夫定 阿德福韦 阿德福韦 N236T N236T 患者 2506 患者 1537 血清 HBV DNA (Log10 c/mL) 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 LAM 拉米夫定 阿德福韦 阿德福韦 N236T N236T 患者 2068 患者 2027

  32. 在初治病人中联合应用拉米夫定

  33. HBV DNA (log10 拷贝/ml)* 自基线的每周改变 10 –4.8 –5.2 Sung et al.J Hepatol (abst); 2003. * llod <200 拷贝/ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR)

  34. 100 90 80 64% 70 60 50 40 30 20 13% 8% 10 0 > 3 log10 < 200 < 3 log10 HBV DNA早期受抑制水平与拉米夫定耐药相关性 Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791 应用拉米夫定早期（第6个月时） 检测HBVDNA水平越低， 拉米夫定耐药发生率越低 研究中的发生拉米夫定耐药的患者比例 % (22-61月) 第6个月时的血清HBV DNA 水平 (copies/mL) Presented by CL Lai et al., AASLD 2002

  35. NUC20912 – 总结 • 在初治慢性乙肝病人的第一年抗病毒治疗中，与LAM+安慰剂相比， LAM+ADV 未能增强抗病毒效应或进一步改善临床结局. • 由于拉米夫定+安慰剂组中YMDD变异与病毒反跳发生率逐渐出现升高， LAM+ADV 治疗直至第二年才显示出临床益处.

  36. 安全性

  37. ALT (>5 x ULN) 41% 20% AST (>5 x ULN) 23% 8% 血尿 (3+) 10% 11% CK (>4 x ULN) 7% 7% 淀粉酶 (>2 x ULN) 4% 4% 糖尿 (3+) 3% 1% 3-4级实验室异常a整合数据（0–48 周） 安慰剂 阿德福韦 10 (n=228) (n=294) A阿德福韦治疗患者中发生比例1%. Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al; 2003

  38. 144周肾功能实验室指标的变化 0-96周 0-144周 n=79 n=70 血清肌酐 自基线水平升高 0.5 mg/dL1 2 (2.5%) 3 (2.4%) 自基线水平中位变化值(mg/dL) 0.1 0 血清磷 <1.5 mg/dL1 0 0 自基线水平中位变化值(mg/dL) -0.2 -0.2 1确认(连续两次实验室检查异常) Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004

  39. 出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整

  40. 阿德福韦酯 10mg 的安全性总结 • 阿德福韦10mg治疗48周内的安全性与耐受性与安慰剂相似 • 安慰剂组中出现 ALT 与 AST 升高的频率更高 • 延长疗程的安全性可能相似 • 血清肌酐升高发生率低 • 一例患者中止治疗 • 无低磷血症发生 • 停药后血清ALT升高 • 停药后密切观测肝功能至少12周 Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003

  41. Adefovir – 结论 • 阿德福韦治疗可长期抑制病毒, 获得ALT正常化以及组织学的改善 • 耐药出现晚而且频率低 • 出现拉米夫定相关临床反跳的患者在加用阿德福韦后可重获病情控制 • 阿德福韦的安全性与安慰剂相似

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