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心血管疾病患者降糖药的 安全性评价

心血管疾病患者降糖药的 安全性评价. 目 录. 降糖药物对心血管系统的直接影响 低血糖与心血管疾病. 低血糖对心血管系统的危害 降糖药物引起的低血糖与心血管事件. 降糖药物的副作用. 体重增加. 胃肠道不适. 降糖药物. 水钠潴留. 肾功能不全. 心血管风险. 呼吸系统损害. 葡萄糖. 二甲双胍. 丙酮酸. 乳酸. 乳酸酸中毒. 双胍类降糖药与心血管疾病. 心衰及严重心肺疾病. 缺 氧. 缺 氧. 死亡率 50 ％ 1. 1. 潘长玉主编 《Joslin 糖尿病学 》14 版，北京：人民卫生出版社； 2007.

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心血管疾病患者降糖药的 安全性评价

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Presentation Transcript

  1. 心血管疾病患者降糖药的安全性评价

  2. 目 录 • 降糖药物对心血管系统的直接影响 • 低血糖与心血管疾病 • 低血糖对心血管系统的危害 • 降糖药物引起的低血糖与心血管事件

  3. 降糖药物的副作用 体重增加 胃肠道不适 降糖药物 水钠潴留 肾功能不全 心血管风险 呼吸系统损害

  4. 葡萄糖 二甲双胍 丙酮酸 乳酸 乳酸酸中毒 双胍类降糖药与心血管疾病 心衰及严重心肺疾病 缺 氧 缺 氧 死亡率50％1 1.潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007.

  5. 二甲双胍——心血管禁忌 严重心肺疾病患者慎用 ——2007年ESC/EASD糖尿病指南1 心力衰竭患者禁用 ——2007年ADA糖尿病指南2 不稳定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用 ——2009年ADA糖尿病临床建议修改部分3 • Eur Heart J 2007;28:88-136. • Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. • Diabetes Care, 2009，32, Suppl 1, ：s3-s4.

  6. 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1 急性肾功能不全 血管内注射碘剂造影 乳酸性酸中毒 二甲双胍 血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍 血管内含碘造影剂：泛影葡胺、优维显、欧乃派克等 血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等 1.格华止产品说明书（英文）

  7. NISSEN荟萃分析 罗格列酮可能增加心血管风险 罗格列酮（文迪雅） • 荟萃分析： • 42项RCT • n=27790 • 用药时间不少于24周 • 各组治疗时间相近 P=0.06 + P=0.03 心血管死亡风险 + 心梗风险 Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.

  8. RECORD研究： 罗格列酮显著增加心力衰竭风险 Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.

  9. 吡格列酮增加严重心力衰竭风险 根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率 数量.（％） Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8.

  10. 机制不明 血管扩张 可能原因1 水钠潴留 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 水肿患者慎用 NYHAⅠ和Ⅱ级密切监测 有心力衰竭危险的患者 NYHAⅢ、Ⅳ级心力衰竭禁用2 心力衰竭及其他心血管疾病慎用3 水肿和体重增加 加重心力衰竭风险 噻唑烷二酮类的不良反应——水钠潴留 1.Diabetes Care 2006; 29:581–587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.

  11. 噻唑烷二酮类药物的不良反应——体重增加 水钠潴留 体重增加 干细胞 脂肪细胞 脂肪组织增加 ＋ TZD 潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007

  12. 罗格列酮——心血管禁忌 心功能NYHA3、4级心力衰竭禁用1 ——2007年ESC/EASD糖尿病指南 心力衰竭及其他心血管疾病慎用2 ——2007年ADA糖尿病指南 充血性心力衰竭患者禁用3 ——2009年ADA糖尿病临床建议修改部分 • Eur Heart J 2007;28:88-136. • Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41 • Diabetes Care, 2009，32, Suppl 1, ：s3-s4.

  13. 心血管疾病合并糖尿病患者需要无心血管禁忌的降糖药心血管疾病合并糖尿病患者需要无心血管禁忌的降糖药 1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.

  14. 目 录 • 降糖药物对心血管疾病的直接影响 • 低血糖与心血管疾病 • 低血糖对心血管系统的危害 • 降糖药物引起的低血糖与心血管事件

  15. 低血糖的定义 • 非糖尿病患者低血糖: 血糖≤ 2.5-3.0mmol/L ADA低血糖工作组2005年报告： • 糖尿病患者低血糖: 血糖≤ 3.9mmol/L

  16. 低血糖的症状 神经系统症状 自主性 其它 饥饿 虚弱 视力模糊 震颤 出汗 焦虑 恶心 潮热 头晕 混沌 疲劳 言语困难 注意力不集中 Hepburn et al.1991

  17. 1型糖尿病严重低血糖发生率 1型糖尿病 严重低血糖发生率每人*年 SIDS1994 DCCT1993 Edinburgh系列研究1993 Utrecht系列研究2000 Tayside系列研究1994 丹麦-英国多中心调查2005 数据来源：ADA2008年会

  18. 2型糖尿病严重低血糖发生率 2型糖尿病 严重低血糖发生率每人*年 VA Coop研究1993 VA Pump研究1996 Tayside系列研究2005 Edinburgh系列研究1993 数据来源：ADA2008年会

  19. 低血糖危害涉及的系统 • 1型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖 • 心血管系统功能 • 神经系统 • 其它：眼睛、肾脏 • 社会活动（学习、就业等）

  20. 低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 ——心肌梗死~血糖的“J”形相关性 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系 无糖尿病 ≥300 290 -<300 280 -<290 270 -<280 260 -<270 250 -<260 240 -<250 230 -<240 220 -<230 210 -<220 200 -<210 190 -<200 180 -<190 170 -<180 160 -<170 150 -<160 140 -<150 130 -<140 120-<130 110-<120 死亡率（%） 3.9 mmol/L 6.7 mmol/L 全部患者 糖尿病 <70 100-<110 90-<100 70-<80 80-<90 平均血糖（mg/dl） n=16,871 Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027

  21. 合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者，避免低血糖与高血糖同等重要合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者，避免低血糖与高血糖同等重要 住院期间所记录的最低血糖值 ≤3.0mmol/L / ≤55mg/dL(n=44; 20死亡) 1.93 (1.18-3.17) 3.1-6.5mmol/L / 56-119mg/dL(n=364; 101死亡) 参照组 ≥6.6mmol/L / ≥120mg/dL(n=276; 107死亡) 1.48 (1.09-1.99) 住院期间血糖与2年全因死亡风险之间的相关性（HR，95%CI） European Heart Journal 2005 26(13):1225-61

  22. VADT：低血糖是糖尿病预后的危险因素 近期严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总 RR P值 1.008 0.0400 （1.029，3.432） 3.726 0.0117 （1.340，10.366） 6.370 0.0001 （2.570，15.790） 主要终点 CVD死亡 全因死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病 干预治疗或周围血管病和心血管死亡。 有利 不利 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

  23. 低血糖时发生急性冠状动脉综合征多于高血糖 美国19例72小时血糖检测研究 *P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比 Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.

  24. 低血糖导致1型糖尿病患者QTc延长 左图显示低血糖组与正常血糖组血糖存在显著差异（P=0.022）；右图显示与正常血糖组相比，低血糖组QTc显著延长。 Diabetologia. 2004 Feb;47(2):312-5.

  25. 心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积 毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积 进一步 使心肌 血供 减少 低血 糖时 诱发心肌缺血 心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供 基底膜增厚 血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化 糖尿病心肌微循环改变 血流弥散障碍 数据来源：2008年EASD年会

  26. 2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低 非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18) 心肌GLUT4蛋白含量 umol/min/g 心肌葡萄糖摄取率 • A=左室前臂 • L=左室后壁 • IP= 左室前间壁 % 30 1 20 0.5 10 0 0 A L IP A L IP A L IP A L IP 葡萄糖摄取率 进一步降低 诱发心肌缺血事件 低血糖时心肌血供降低 数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31

  27. “ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ” Philp E Cryer 医学内分泌教授 ——Philp E Cryer Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.

  28. 目 录 • 降糖药物对心血管疾病的直接影响 • 低血糖与心血管疾病 • 低血糖对心血管系统的危害 • 降糖药物引起的低血糖与心血管事件

  29. 降糖药分类

  30. 20 N=4209 低血糖发生比例（％） 11.2 10 3.3 2.4 0 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 各类药物强化治疗达标导致低血糖发生 UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果 Diabetes 1995;44:1249-1258

  31. 100 低血糖发生比例（％） 82％ 80 60 45％ 40 20 0 1型糖尿病患者 2型糖尿病患者 胰岛素强化治疗达标导致低血糖发生 1型或2型糖尿病患者为期一个月胰岛素治疗的结果 Diabetic Medicine 2005;22(6):749-755

  32. 胰岛素列药物不良事件和用药错误首位 引起不良事件排名前10位药物 1. 胰岛素(8%) 2. 抗凝药(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 对乙酰氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨苄(1.6%) 10. 青霉素(1.3%) 用药错误的前10位药物1. 胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2. 吗啡(2.3%)3. 氯化钾(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 万古霉素(1.6%)7. 头孢唑啉(1.6%)8. 对乙酰氨基酚(1.6%)9. 华法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%) 2007年美国药剂师学会年会报告 American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting

  33. 18% 20% 16% 15% 低血糖发生率（％）1 22.8% 10% 25% 20% 5% 15% 症状性低血糖发生率（％）2 0% 瑞格列奈 磺脲类 10% 4.9% 5% 0% 安慰剂 那格列奈 胰岛素促泌剂可诱发低血糖 1.Culy CR, et al. Drugs. 2001;61(11):1625-60. 2.Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):4171–4176

  34. 100 强化组 常规组 80 60 低血糖发作次数/100 病人年 40 20 0 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 研究期间HbA1C 水平(%) DCCT研究： 强化组严重低血糖事件是常规组的3倍

  35. 强化与常规组低血糖发生率比较 ADVANCE研究 40% 低血糖事件数量(100人*年) 低血糖发生率（％） 87% 轻微低血糖事件 严重低血糖事件 数据来源：44届EASD

  36. 阿卡波糖显著降低反应性低血糖发生率 降低糖尿病患者低血糖发生率，阿卡波糖与安慰剂的对照试验 Eur J Clin Invest. 1994 Aug;24 Suppl 3:40-4

  37. 伴低血糖现象的1型糖尿病患者，使用阿卡波糖治疗后，血糖曲线变化伴低血糖现象的1型糖尿病患者，使用阿卡波糖治疗后，血糖曲线变化 Diabetes Care. 1983 Sep-Oct;6(5):483-7

  38. 阿卡波糖与磺脲类药物合用减少其低血糖发生率阿卡波糖与磺脲类药物合用减少其低血糖发生率 （84 例2型糖尿病患者） Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51

  39. 阿卡波糖与胰岛素合用可减少低血糖发生 (n=82) 低血糖发生次数 沈云峰.实用临床医学 2004;5;6:7-9.

  40. 小 结 • 部分降糖药物易引起低血糖，或对心血管系统有直接不利影响 • 低血糖增加心血管事件风险 • 心血管疾病患者选择降糖药物，更应重视其安全性并使患者长期受益

  41. 谢 谢 !

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