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神经肌肉接头和肌肉疾病

神经肌肉接头和肌肉疾病. 中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏. 概述. 神经 - 肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传 递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力 和 Lambert-Eaton 综合征等 肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾 病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪， 多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌 病等. 本章重点. 1. 重症肌无力 (MG) 的概念、临床表现 及治疗 2.MG 有哪些临床诊断试验 3.MG 危象的概念、类型及临床表现、 鉴别诊断及抢救原则. 概念. 神经 - 肌肉接头. 电冲动必须通过 NMJ& 突触间

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神经肌肉接头和肌肉疾病

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  1. 神经肌肉接头和肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏

  2. 概述 神经-肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传 递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力 和Lambert-Eaton综合征等 肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾 病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪， 多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌 病等

  3. 本章重点 1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现 及治疗 2.MG有哪些临床诊断试验 3.MG危象的概念、类型及临床表现、 鉴别诊断及抢救原则

  4. 概念 神经-肌肉接头 电冲动必须通过 NMJ&突触间 化学传递 支配 骨骼肌 运动 运动神经 末梢 中枢

  5. 主动运动的完成 →锥 体 外 系 意志性指令→皮层锥体细胞兴奋→皮质脊髓束 →小 脑 系统 →前角细胞→周围神经→神经肌接头→肌纤维 收缩或舒张

  6. 概念 运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维 突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体 (acytylcholine receptor, AChR)结合 NMJ传递是复杂的电化学过程

  7. 神经-肌肉接头突触结构示意图

  8. →1/3突触前膜再吸收利用 神经递质Ach的去向→1/3胆碱脂酶水解灭活 →1/3与突触后膜Ach-R结 合 →肌兴奋收缩 —兴奋传递通路的完整 肌纤维活动的条件 —肌纤维结构的完整 —能量的供给

  9. 不同疾病可能牵涉的环节 a.阻碍Ca++内进入神经末稍：肉毒杆菌中毒、高Mg++血症 b.Ach合成与释放减少：氨基糖甙类药物、癌性类肌无力综合征 c.胆碱脂酶活性被抑制：有机磷中毒 d.竞争抑制Ach-R：美洲箭毒 e.突触后膜Ach-R破坏：重症肌无力 f. 肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌强直症 g.某些酶或载体缺乏ATP合成↓：线粒体疾病 h.肌细胞膜病变：肌炎、肌营养不良

  10. 重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)

  11. 概念 • 神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)—定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)—定性 神经肌肉接头

  12. 概念 临床特征 部分 & 全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重

  13. 流行病学特点 人群发病率8~20/10万 患病率约50/10万 20~40岁常见, <40岁女性患病率为男性2~3倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 50~60岁MG患者多见, <10岁仅10% 家族性病例少见

  14. 病因&发病机制 • 免疫学说 Patrick和Lindstrom(1973年)：电鳗鱼与家兔实验 MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合 免疫荧光法检测AChR数目显著减少

  15. ACh AChR AChRAb 病因&发病机制 正常 MG

  16. 病因&发病机制 正常 ACh AChR MG 抗胆碱酯酶药 AChRAb

  17. 病因&发病机制 80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(－), 对MG有诊断意义 许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的

  18. 病因&发病机制 15%的MG患者合并胸腺瘤, 约70%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生 胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹并载有AChR 推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab MG患者常合并其他自身免疫性疾病

  19. 推测：MG为自身免疫性疾病

  20. 病因&发病机制 2. 遗传学说 MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关

  21. 病理 • 约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, • 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为T细胞 • NMJ突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少 肌纤维肿胀，横纹消失，吞噬细胞浸润，晚期失神经性肌萎缩

  22. 临床表现 1. 首发症状 眼外肌无力 MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布 上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累

  23. 临床表现 2. 临床特征 >90%的病例眼外肌麻痹 面肌受累 皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力 咀嚼肌受累 连续咀嚼困难, 进食经常中断 延髓肌受累 饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音 颈肌受累 颈肌受损时抬头困难

  24. 临床表现 严重时出现 肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡 平滑肌&膀胱括约肌一般不受累

  25. 临床表现 病情加重原因&诱因 感染\妊娠\月经前后, 精神创伤, 过度疲劳 避免使用的药物 奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状

  26. 临床表现 疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善 3. 临床检查 受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现 受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神 经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变

  27. 临床表现 4. 危象(Crisis) 患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象是 MG常见的致死原因 肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状

  28. 临床表现 胆碱能危象 (Cholinergic crisis) 4. 危象(Crisis) 肌无力危象 (Myasthenic crisis) 反拗危象 (Brittle crisis)

  29. 临床经过 a.少数轻病者可自愈 b.多数病例迁延 波动期：5年内，1～2年内变化大 稳定期：5～10年—预后较好， 慢性期：>10年—预后较好，少危象 c.个别病例暴发：死亡率高

  30. 临床分型 1. Osserman分型被国内外广泛采用 Ⅰ型: 眼肌型 ⅡA型: 轻度全身型 ⅡB型: 中度全身型 Ⅲ型: 重症急进型 2年内从Ⅰ型 发展为ⅡA\ⅡB型 Ⅳ型: 迟发重症型

  31. 临床分型 Ⅰ 型: 占15%~20%, 仅眼肌受累 ⅡA型:30%, 进展缓慢, 无危象, 眼肌， 骨骼 肌受累,对药物敏感。 ⅡB型:25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象,药物敏感性欠佳

  32. Ⅲ 型:15%, 症状危重, 进展迅速, 数周 至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可 发生危象,药效差, 常需气管切开 &辅助呼吸, 死亡率高 Ⅳ 型:约10%症状同Ⅲ型

  33. 临床分型 2. 根据发病年龄\性别\伴发胸腺瘤\AChR-Ab(+)\HLA相关性&治疗反应等综合评定MG分为两个亚型: ①具有HLA-A1\A8\B8\B12 & DW3抗原的MG患者多为女性, 20~30岁起病AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好

  34. 临床分型 ②具有HLA-A2\A3抗原的MG多为男性, 40~50岁发病AChR-Ab检出率较高, 多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好

  35. 临床分型 3. 其他类型 新生儿MG 约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失 母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗体 滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机 支持&营养

  36. 临床分型 3. 其他类型 (2)先天性MG 少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力 AChR基因突变导致离子通道病, 包括: 慢通道综合征: 离子通道开放期异常延长，对ACh反应增强 奎尼丁有效 快通道综合征: 对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药可能有效

  37. 辅助检查 1.胸部X线 & CT平扫 可发现胸腺瘤 >40岁以上患者常见

  38. 辅助检查 2. 电生理检查 • 约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断 低频波幅递减 (5HZ, 右面神经)

  39. 辅助检查 3. AChR-Ab测定 85%~90%的全身型, 50%~60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行

  40. 诊断&鉴别诊断 1. 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊

  41. 诊断&鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊 1. 诊断 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 疲劳试验(Jolly试验) AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断 AChR-Ab滴度测定

  42. 诊断&鉴别诊断 1. 诊断 疲劳试验(Jolly试验) 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重

  43. 注射前 诊断&鉴别诊断 1. 诊断 抗胆碱酯酶药物试验 ①新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明1~2mg肌注,20min肌力改善, 约持续2h为(+) 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应 注射后

  44. 诊断&鉴别诊断 1. 诊断 抗胆碱酯酶药物试验 ② 腾喜龙(tensilon)试验 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善, 持续约5min为(+)

  45. 诊断&鉴别诊断 1.诊断 神经重复电刺激检查 用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率约80%应停用抗胆碱酯酶药17h后检查, 否则可假阴性

  46. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点

  47. 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (2) 肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ 传递障碍 明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状

  48. 诊断&鉴别诊断 2.鉴别诊断 (3)其他肌无力 肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹\甲亢&神经症等

  49. 谢 谢

  50. 神经肌肉接头和肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科 王晓宏

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