« Πνευμονιοκοκκικές Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος» Λεωνίδας Γ. Χρήστου

1. «Πνευμονιοκοκκικές Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος» Λεωνίδας Γ. Χρήστου Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Αριδαία , 26-27.09.2014

2. Πνευμονιόκοκκος • 91 περίπου διαφορετικοί ορότυποι • 23 ορότυποι είναι υπεύθυνοι για 80-90% των συστηματικών λοιμώξεων • Ορότυπος 14 ο συχνότερος παγκόσμια • Ορότυποι 1 και 3 οι συχνότεροι στην πνευμονία • Ορότυποι 6,10,23 οι συχνότεροι στη μηνιγγίτιδα Ηausdorff WP et al CID 2000

3. Πνευμονιόκοκκος • O πνευμονιόκοκκος έχει πολλούς λοιμογόνους παράγοντες • Το 96% των στελεχών που προκαλούν συστηματικές λοιμώξεις φέρουν στην επιφάνειά τους την πρωτεΐνη επιφανείας Α της οικογένειας 1 ή 2. Cranev CM et al Clin Vaccine Immunol 2012

4. Υψηλός κίνδυνος για διεισδυτική λοίμωξη από πνευμονιόκοκκο • Ηλικία > 65 χρόνων • Σακχαρώδης διαβήτης • Χρόνιες νόσοι (πνευμονικές, καρδιακές, ηπατικές, νεφρικές –ΧΝΑ, νεφρωσικές) • Κάπνισμα , αλκοολισμός • Διαφυγή ΕΝΥ • Κοχλιακές προθέσεις • Μεταμοσχευμένοι • Γενικευμένη κακοήθεια • Αιματολογική κακοήθεια • HIV • Ασπληνία • Δρεπανοκυτταρική αναιμία και άλλεςαιμοσφαιρινοπάθειες • Ανοσοανεπάρκεια

5. Diederik Van de Beek et al Lancet 2012; 380

6. Πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις του ΚΝΣ • Εγκεφαλικό απόστημα • Επισκληρίδιο απόστημα • Υποσκληρίδιο εμπύημα • Ενδοκρανιακή σηπτική θρομβοφλεβίτιδα • Οξεία μικροβιακή μηνιγγίτιδα

7. Πνευμονιοκοκκικό εγκεφαλικό απόστημα • Η επίπτωση είναι < 1% των εγκεφαλικών αποστημάτων • Οι θέσεις των αποστημάτων είναι κατά σειρά συχνότητας : μετωπιαία, κροταφικά, βρεγματικά, παρεγκεφαλίδα • Επέκταση από ενδοκρανιακές θέσεις λοίμωξης (μέση ωτίτις και μαστοειδίτις, παραρρινοκολπίτις, μηνιγγίτις ) • Κλινική εικόνα : • Τα συμπτώματα και σημεία έχουν σχέση με την κατάληψη του χώρου και όχι της λοίμωξης • Κλασική τριάδα : πυρετός, κεφαλαλγία και εστιακή νευρολογική εικόνα : ≈ 24% Grigoriadis E and Gold LW CID 1997 Brouwer CM. N Engl J Med 2014

8. Campion WE Ν Engl J Med 2014

9. Campion WE Ν Engl J Med 2014

10. Πνευμονιοκοκκικό εγκεφαλικό απόστημα Αντιμετώπιση Η θνητότητα έχει μειωθεί σημαντικά και είναι παρόμοια με τα αποστήματα άλλης αιτιολογίας • Έγκαιρη διάγνωση λόγω εξέλιξης των απεικονιστικών εξετάσεων (CT, MRI, διεγχειρητικόU/S) • Σημαντική βελτίωση της επεμβατικής αντιμετώπισης (στερεοτακτική ≥ 1 cm) α) Αναρρόφηση (καλλιέργεια, ταυτοποίηση, αποσυμπίεση) β) Παροχέτευση • Αποτελεσματικότερη αντιβιοτική αγωγή Επί υποψίας άμεση έναρξη < 2 ημέρες κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης και μετρονιδαζόλης Grigoriadis E and Gold LW CID 1997 Brouwer CM. N Engl J Med 2014

11. Αίτιαμικροβιακής μηνιγγίτιδας κοινότητας Επί τοις εκατό αιτιολογία ανά ηλικιακή ομάδα Απόλυτος αριθμός περιστατικών, 1995, ΗΠΑ, ανά ηλικιακή ομάδα Schuchat et al, N Engl J Med 1997

12. Diederik Van de Beek Lancet 2012

13. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα Σε πολλούς ασθενείς με μικροβιακή μηνιγγίτιδα συνυπάρχουν προδιαθεσικές καταστάσεις : • Λοιμώξεις ώτων, παραρρινίων και πνευμόνων προηγούνται της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε 40% των ασθενών • Ενδοκαρδίτιδα σπανίως μπορεί να προηγείται της μηνιγγίτιδας από πνευμονιόκοκκο • Van de Beek D et al N Engl J Med 2004 • Pelkonen T et al CID 2009 • Brouwer MC et al Scand J Infect Dis 2009

15. Εστιακοί • Γενικευμένοι • Κλινική εικόνα • Κλασική κλινική τριάδα : πυρετός, κεφαλαλγία, δυσκαμψία αυχένα • Διαταραχές επιπέδου συνείδησης : λήθαργος, κώμα > 75% • Ναυτία, έμετοι, φωτοφοβία • Σπασμοί 20-40% • Αυξημένη ενδοκράνια πίεση > 180mm H2O > 90% > 400mm H2O > 20% • Εγκολεασμός 1-8%

16. Αρχική εκτίμηση του ασθενούς Ιστορικό – συμπτώματα – σημεία • Κλασική τριάδα: πυρετός, αυχενική δυσκαμψία, διαταραχή επιπέδου συνείδησης • Ευαισθησία : 44% • Κεφαλαλγία, πυρετός, αυχενική δυσκαμψία, διαταραχή επιπέδου συνείδησης • 2/4 : 95% των ασθενών • ¼ : 99% των ασθενών

17. Εργαστηριακή διάγνωση μικροβιακής μηνιγγίτιδας Ο έλεγχος του ΕΝΥ είναι η σημαντικότερη εξέταση Α. Φλεγμονή • Λευκά > 500-1000/ml Πολυμορφοπύρηνα > 150/ml (ευαισθησία 93% ειδικότητα 91%) • Πρωτεΐνες > 100mg/dl – 500mg/dl • Γλυκόζη < 40mg/dl

18. Εργαστηριακή διάγνωση μικροβιακής μηνιγγίτιδας B. Aίτιο • Χρώση κατά Gram • Ανοσολογικός έλεγχος (ανεύρεση αντιγόνου) • Μοριακές μέθοδοι (PCR)- Πλεονεκτήματα • Αποτελέσματα σε 2 ώρες • Ζώντα – νεκρά μικρόβια • Ευαισθησία 86% , ειδικότητα 97% • Καλλιέργεια ΕΝΥ

19. Εργαστηριακή διάγνωση μικροβιακής μηνιγγίτιδας Γ. Επιπρόσθετες χρήσιμες εξετάσεις • Γαλακτικό οξύ • Δείκτες φλεγμονής ( CRP και προκαλσιτονίνη)

20. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα • H καλλιέργεια του ΕΝΥ είναι η καλύτερη εξέτασηγια τη διάγνωση της μικροβιακής μηνιγγίτιδας. Είναι θετική στο 80-90% των ασθενών με οξεία μικροβιακή μηνιγγίτιδα της κοινότητας πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής • Gram stain είναι θετική στα παιδιά και ενήλικες στο 69-93% στην πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα, με ειδικότητα 97% • Καλλιέργειες αίματος είναι θετικές στο 50-80% στα παιδιά και τους ενήλικες, ενώ σε προηγούμενη χορήγηση αντιβιοτικού είναι στο 20% • Brouwer MC et al ClinMicrobiol Rev 2010 • Brouska E et al ClinMicrobiol Infect 2006

21. Μικροβιακή μηνιγγίτιδα - Καλλιέργεια Αναδρομική μελέτη 92 ασθενών με πιθανή μικροβιακή μηνιγγίτιδα • Καλλιέργειες ΕΝΥ  4 ώρες από την έναρξη της αγωγής : 73% • Καλλιέργειες ΕΝΥ  4 ώρες από την έναρξη της αγωγής : 11% • Michael B et al Emerg Med J 2010

22. Μηνιγγίτιδα • PCR υπερέχει της καλλιέργειας και της Gram stain για τη διάγνωση της μικροβιακής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με λήψη αντιβιοτικών πριν από την οσφυονωτιαία παρακέντηση • Σε μελέτη στη Burkina Faso επί 409 ασθενών ηλικίας 1 μήνα- 67 χρόνων χωρίς διάγνωση με συμβατικές μεθόδους, παρατηρήθηκε αύξηση διαγνωσμένων ασθενών κατά 33% επί εφαρμογής PCR • Brouwer MC et al ClinMicrobiol Rev 2010 • Parent du chatelet et al CID 2005

23. Ανοσοχρωματογραφική εξέταση για την ανεύρεση πνευμονιοκόκκου στο ΕΝΥ Σε μελέτη 450 παιδιών με ύποπτη μηνιγγίτιδα • Η ευαισθησία και η ειδικότητα για τη διάγνωση της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας ήταν 100% (95-100%) • Χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες για τη χρησιμότητά της και σε μη ειδικά εργαστήρια • Wernu AM, Murdoch DR CID 2008

24. Μηνιγγίτιδα- Διαφορική Διάγνωση Δύο μεταναλύσεις 25 μελετών με 1692 ασθενείς και 31 μελετών με 1885 ασθενείς έδειξαν : • Για τη διαφορική διάγνωση της μικροβιακής από την άσηπτο μηνιγγίτιδα, η μέτρηση του γαλακτικού οξέος στο ΕΝΥ υπερέχει της μέτρησης των λευκών, της γλυκόζης και των πρωτεϊνών (ευαισθησία και ειδικότητα93 και 96% αντίστοιχα) • Huy NT et al Crit Care 2010 • Sakushima et al J Infect 2011

25. Διαφορική Διάγνωση μικροβιακής και ιογενούς μηνιγγίτιδας Αναδρομικές μελέτες σε παιδιά Υπέρ της μικροβιακής μηνιγγίτιδας • CRP > 40mg/l : (ευαισθησία και ειδικότητα 93 και 100% αντίστοιχα) odds ratio 9,9 (95% CI 4,8-20,8) • Προκαλσιτονίνη ≥ 0,5 μg/l odds ratio 434 (95% CI 57,0 to >1000,0) • Sormunen P et al J Pediatr 1999

26. Οξεία μικροβιακή μηνιγγίτιδα Yves Traoreet al CID 2009:48

27. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα σε ενήλικες Μελέτη 87 ασθενών 1984-2002 Α. Eνδοκρανιακές επιπλοκές 74,7 % εγκεφαλικό οίδημα 28,7% υδροκέφαλος 16,1% αρτηριακές 21,8% φλεβικές 9,2% αιμορραγία 9,2% βλάβη νωτιαίου μυελού 2,3% απώλεια ακοής (επιβιώσαντες) 25,8% Κastenbauer S and PfisterHw. Brain 2003

28. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα σε ενήλικες Μελέτη 87 ασθενών 1984-2002 Β. Συστηματικές επιπλοκές 37,9% Σηψαιμία – shock Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (αιμοκάθαρση) ARDS Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Stefan Kastenbauer and Haus-Walter Pfister Brain (2003)

29. Stefan Kastenbauer and Haus-Walter Pfister Brain (2003)

30. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα – απώλεια ακοής Μελέτη στη Δανία 1999-2003 : 343 άτομα • 240 ακουομετρία • 129 (54%) απώλεια ακοής • 50 (39%) ανυποψίαστοι κατά την έξοδο • Ετερόπλευρη σημαντική κώφωση : 16 (7%) • Αμφοτερόπλευρη σημαντική κώφωση :16 (7%) Παράγοντες κινδύνου : • Ηλικία • Συνύπαρξη άλλων νόσων • Σοβαρή μηνιγγίτιδα • Χαμηλή γλυκόζη , υψηλή πρωτείνη • Ορότυποςπνευμονιοκόκκου 12F > 6B, 14 Worsee L et al CID 2010

31. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα – απώλεια ακοής Μελέτη 531 ατόμων (έτη 1998-2002 και 2006-9) • Απώλεια ακοής 187 (35%) Είσοδος : 71 Έξοδος : 116 • Προδιαθεσικοί παράγοντες : 64% • Μέση ωτίτις : 36% • Ορότυπος 3 συχνότερα σε αντίθεση με 23F • Έκπτωση ακοής κατά την έξοδο • Σοβαρή 47% • Ήπια : 53% • Δε βρέθηκε συσχέτιση με τη σοβαρότητα της νόσου και το βαθμό φλεγμονής των μηνίγγων (ΕΝΥ) S.G.B. Heckenberg et al CID 2012

32. Ν Engl Med 2006

33. Diederik van de Beek et al , Lancet 2012

34. Πνευμονιoκοκκική μηνιγγίτιδα Σε προοπτική μελέτη έκβασης 156 ασθενών με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα που εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας ,ηκαθυστέρηση έναρξης αγωγής > 3 ώρες από την άφιξη στο νοσοκομείο συνδυάστηκε με αύξηση της τρίμηνης θνητότητας Αuburtin M et al Crit Care Med 2006

35. 380, 2012 Diederik Van de Beek Lancet 2012

36. Πνευμονιoκοκκική μηνιγγίτιδα Αντιμετώπιση Πενικιλλίνη Ο επιπολασμόςτης μειωμένης ευαισθησίας στον πνευμονιόκοκκο κυμαίνεται από 25-50% σε κάποιες πολιτείες των ΗΠΑ ή ακόμη υψηλότερα σε πολλές άλλες χώρες Αppelbaum PC CID 2002

37. Πνευμονιoκοκκική μηνιγγίτιδα Αντιμετώπιση Πενικιλλίνη H αντίσταση στην πενικιλλίνη μπορεί να αποτελέσει ένα δείκτη μειωμένης ευαισθησίας και σε άλλα αντιβιοτικά ,που θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπευτικές αποτυχίες της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας Klugman KP Pediatr Infect Dis J 2008

38. Πνευμονιoκοκκική μηνιγγίτιδα Αντιμετώπιση Σε περιοχές με αντίσταση στις κεφαλοσπορίνες η αγωγή με βανκομυκίνη και κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνη είναι η ενδεδειγμένη μέχρι τη λήψη των αποτελεσμάτων ευαισθησίας Μετά την καθιέρωση του επταδύναμου, συζευγμένου εμβολίου, υπάρχει αύξηση των οροτύπων που δεν συμπεριλαμβάνονται στο εμβόλιο (καθώς και των ανθεκτικών ,όπως 19Α) Hsu HE et al N Engl Med 2009

39. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα Αντιμετώπιση Χορήγηση Ριφαμπικίνης • Σε οροτύπους του πνευμονιόκοκκου με πιθανότητα υψηλής ανθεκτικότητας σε πενικιλλίνη ή κεφαλοσπορίνη πολλοί συγγραφείς συνιστούν χορήγηση Ριφαμπικίνης σε συνδυασμό με κεφαλοσπορίνη γ’ γενεάς με βανκομυκίνη (αν και τα κλινικά δεδομένα είναι λίγα )1 • Κεφαλοσπορίνη + βανκομυκίνη + δεξαμεθαζόνη επί αντοχής στην πενικιλλίνη ( προσθήκη Ριφαμπικίνης)2 1Βrouwer MC et al ClinMicrobiol Rev 2010 2TunkelA R et al CID 2004; 39: 1267-84

40. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα Αντιμετώπιση • Αναγκαία η επιδημιολογική επιτήρηση • Πειραματικά δεδομένα : συνέργεια κεφαλοσπορίνης και βανκομυκίνης • Bανκομυκίνη όχι μόνη της αλλά με συνδυασμό (η κεφαλοσπορίνη χορηγείται και επί πλήρους αντοχής σε πενικιλλίνη και κεφαλοσπορίνη) • Εναλλακτική θεραπεία (Μεροπενέμη, Μοξιφλοξασίνη, Λινεζολίδη) • 2ηοσφυονωτιαία σε 48 ώρες επί αντοχής (ενδιάμεσης ή πλήρους) για να διαπιστωθεί η αποστείρωση ή μη. • Διάρκεια αγωγής επί μηνιγγίτιδας 10- 14 ημέρες Tunkel A R et al CID 2004; 39: 1267-84

41. Δεξαμεθαζόνη σε πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα Προοπτική διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη 301 ασθενών με μικροβιακή μηνιγγίτιδα έδειξε ότι η χορήγηση δεξαμεθαζόνης είχε ευνοϊκό αποτέλεσμα στη μηνιγγίτιδα( ιδιαίτερα του πνευμονιόκοκκου) . Συγκεκριμένα: α) μείωση θνητότητας β) μείωση δυσμενούς έκβασης (κυρίως βαθμός αναπηρίας) Η έναρξη χορήγησης δεξαμεθαζόνης (10mg x 4iv για 4 ημέρες) γίνεται 20 min πριν έως ταυτόχρονα με την έναρξη της αντιβιοτικής αγωγής Jan De Gans et al N Engl J Med 2002 TunkelA R and WM Scheld N Engl J Med 2002

42. Εμβόλια Α. Πολυσακχαριδικά Β. Συζευγμένα εμβόλια Είναι συνδεδεμένα με διφθεριτιδική τοξίνη (ατοξική) για αύξηση της αντιγονικότητας

43. Gary J. Nabel N Engl J Med 2013

44. Εμβόλια Πλεονεκτήματα συζευγμένων εμβολίων • Ηλικία < 2 ετών • Ανοσοκαταστολή • Σημαντική ανοσολογική ικανότητα • Αποτελεσματικότητα στη συστηματική νόσο • Μείωση φορίας • Μείωση της αντίστασης στα αντιβιοτικά • Έμμεση ανοσία και στους μη εμβολιασθέντες(συλλογική ανοσία)

45. Εμβόλια Συζευγμένα εμβόλια • 2000 PVC 7Παιδιά < 5 ετών • 2010 PVC 13Παιδιά < 5 ετών Παιδιά 6-18 ετών (με υποκείμενες νόσους) • 2011 PVC 13 Eνήλικες με υποκείμενες νόσους

47. Diederik Van de Beek Lancet 2012

49. Hsu EH Ν Engl J Med 2009

50. Diederik Van de Beek Lancet 2012