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概 述. Idiopathic thrombocytopenic purpura （特发性血小板减少性紫癜） , ITP Immune thrombocytopenia ( 免疫性血小板减少症 ) , ITP 获得性、免疫介导性疾病 最常见出血性疾病 ,30% 发病率 5-10/10 万 以往 自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏 血小板抗体介导溶解 现在 …. 发病机制进展. 寡克隆性 T 淋巴细胞增生 部分 T 细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导 B 淋巴细胞产生抗体

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Presentation Transcript

  1. 概 述 • Idiopathic thrombocytopenic purpura （特发性血小板减少性紫癜）, ITP • Immune thrombocytopenia (免疫性血小板减少症) , ITP • 获得性、免疫介导性疾病 • 最常见出血性疾病,30% • 发病率5-10/10万 • 以往 • 自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏 • 血小板抗体介导溶解 • 现在…

  2. 发病机制进展 • 寡克隆性T淋巴细胞增生 • 部分T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B淋巴细胞产生抗体 • T细胞针对血小板膜GPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发生 • 寡克隆性B淋巴细胞增生 • 产生抗GPIIb/IIIa抗体 • 产生抗GPIb/I抗体 • 产生抗GPIa/IIa抗体

  3. 发病机制进展 • 体液免疫异常 • 巨核细胞表面亦表达GP • 自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟 • 细胞免疫异常 • ITP患者抗原特异性T细胞免疫失耐受 • ITP患者抗原特异性T细胞凋亡抵抗 • 细胞毒T细胞直接溶解作用

  4. ITP诊断中的焦点问题 • 病史询问 • 至少2次化验血小板计数减少 • 脾脏肿大应充分注意排除其他疾病 • 血涂片检查不可缺少 • 骨髓细胞学检查：建议使用 • 须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。

  5. ITP分类 • 原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少(血小板数小于100×109/L)为特征。原发性ITP的诊断仍然是一种排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加，尽管并非总有出血症状。 • 继发性ITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相关性）

  6. ITP分期 • 新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。 • 持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。 • 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。 • 重症ITP：指有以下几种情况的ITP患者：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。

  7. ITP分期 • 难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者 • 脾切除后无效或者复发； • 需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险； • 除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP。

  8. 诊断ITP的特殊实验室检查 • 血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助 • 血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。 • 主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见）如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。 • 但该实验不能鉴别原发性ITP与继发性ITP。

  9. 诊断ITP的特殊实验室检查 • TPO检测不作为ITP的常规检测 • 对诊断复杂原因引起的血小板减少的诊断可能有所帮助，可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。

  10. ITP临床表现-多样性 > 30% 患者没有临床表现

  11. ITP 平均年发病率，按年龄和性别分组 (n = 1145) 发病率: ~3 /100,000 患病率: ~20 /100,000 12 Females Males 10 8 Mean annual incidence(per 100,000 person-years) 6 4 2 0 < 18 18–24 25–34 35–44 45–54 55–59 59–64 65–74 75–84 85–100 Total Age (years) Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:1165–1171.

  12. 按年预估的出血的ITP患者比例不同年龄分组 致命 非致命 0.35 1.75 0.30 1.50 0.25 1.25 0.20 1.00 Events per patient-year 72% 13% 0.15 0.75 0.10 0.50 1.2% 7.3% 0.05 0.25 0.4% 2.5% 0.00 0.00 < 40 40–60 > 60 < 40 40–60 > 60 年龄 (岁) 年龄 (岁) Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1630–1638.

  13. 初治的成年ITP 患者 何时开始治疗? 哪些患者需要治疗? 如何选择治疗方案? 有症状 • 出血 • PLT < 20–30 x 109/L 其它因素 • 年龄/性别 • 职业/活动度 • 伴发疾病/治疗 • 妊娠 • 其它 目标 • 预防出血 • 治愈

  14. ITP治疗原则 • 治疗只用于严重症状患者，而非所有患者 • 目的是使血小板水平提高到安全水平，而非达到正常 • 避免过度治疗 • 计数>3万/升即可 • 血小板安全值（欧洲ITP诊疗指南） • 拔牙/补牙3万 • 小手术5万, 大手术8万 • 正常分娩5万, 剖腹产8万

  15. ITP的疗效判断 • 完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。 • 有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。 • 无效(NR)：治疗后血小板数< 30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 • 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。

  16. ITP常规治疗 • 激素 • 强地松: 4周无效建议减量至停用 • 大剂量地塞米松: 40mg*4d • 抢救:血小板输注、IVIg • 其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF、CSA等 • 脾切除:60%有效 • TPO使用:14天,有效率>80%,副作用有 - 血小板增多，血栓形成 - 与其它细胞因子反应 - 干细胞减少，骨髓网状纤维和胶原沉积 - 突然停药引起反跳

  17. 初治的成人ITP : 治疗步骤 传统治疗 有症状 (Plt<10×109/L) 无症状(Plt≥30×109/L) 激素 (± IVIG)观察 有反应 复发/难治 观察 脾切除 有反应 复发/难治 观察 挽救治疗 强的松 (0.5-2 mg/天) • 早期反应率: 60-80% • 持续反应率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 疗程) • 早期反应率: 80-90% • 持续反应率: 42-60% 早期反应率:80-90% 持续反应率: 60% 死亡率: 0.2-1% 可能引起后期感染

  18. 利妥昔单抗在B细胞相关性疾病的应用 • 自身免疫性疾病(Autoimmune Disease) • 系统性红斑狼疮 • 类风湿关节炎 • 自身免疫性血液病 (Autoimmune Hematologic Disorder) • 免疫性血小板减少症 • 自身免疫性溶血性贫血 • 获得性血友病A

  19. 利妥昔单抗的作用机制 • 清除CD20+B细胞克隆 • 增加调节性T细胞（Treg细胞）数量，改善其功能

  20. 利妥昔单抗治疗前后调节性T细胞的变化 Stasi等对ITP患者Rituximab治疗前后用流式细胞检 测外周血调节性 T 细胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T细 胞)数量，用细胞增殖检测法测定Tregs的调节功能 • 结果 -- 治疗前ITP患者的Tregs 数量减少，抑制功能减弱 克隆分析显示Tregs 呈多克隆性 -- Rituximab 治疗后，Tregs 数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显 • 结论：活动性ITP患者存在调节性T细胞缺陷， B细胞靶向治疗可改善这种情况。

  21. 利妥昔单抗在ITP中的应用 • 复发、难治性ITP • 对部分切脾无效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾， 作为ITP二线治疗的新选择 • Rituximab治疗后复发的患者， 再次用药，仍可有效

  22. 利妥昔单抗治疗ITP的用药方案 • Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定 • 目前国际上常用方案： Rituximab 375mg/m2/w，连用4周

  23. 利妥昔单抗治疗ITP的起效模式 • 快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值 • 迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值 • 平均起效时间：5.5周 • 平均维持时间：10.5月

  24. 利妥昔单抗治疗ITP的预后因素 • 性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关 • 早期行Rituximab治疗者无复发率高； ITP病程15年以上者美罗华疗效差 • CR较PR患者疗效维持时间更长

  25. ML18542 研究 地塞米松+美罗华VS 地塞米松 用于治疗初治的成年特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者 全球第一项美罗华治疗ITP的随机对照III期临床研究 . Francesco Zaja M.D. Clinica Ematologica University of Udine, Italy

  26. ML18542 研究 : 研究设计原理 目的: • 评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性 病人的选择: • ITP (ASH 指南) • 成年(非常可能为慢性病) • 血小板计数≤20 x 109/L (高危患者，有出血风险) • 一线(此前未接受任何治疗) • 共招募101 例病人 Clinica Ematologica-Udine

  27. ML18542 研究: 研究目的 主要目的 • 持续缓解: PLT  50 x 109/L 6 个月，且第30天后无其他治疗 次要目的 • 安全性: 严重不良事件发生率 • 早期缓解: PLT  50-100-150 x 109/L day + 30 • 地塞米松+美罗华解救治疗的疗效 • 鉴别出能预测持续缓解的因子 • 免疫学评价 • 药代动力学 Clinica Ematologica-Udine

  28. A组: 随机化1:1 B组: 地塞米松 地塞米松+美罗华 ML18542 研究 :研究设计（获得持续缓解的患者) PLT > 20 x 109/L 至少6个月 随访阶段(6 月): 临床评估疗效/安全性 Clinica Ematologica-Udine

  29. A组: 随机化1:1 B组: 地塞米松 地塞米松+美罗华 ML18542 研究：研究设计 (未获得持续缓解的患者) PLT ≤ 20 x 109/L 30天至6个月 解救治疗 A组, 无应答: 地塞米松+美罗华 B组, 无应答: 无治疗 随访阶段 (6 月): 临床评估疗效/安全性 Clinica Ematologica-Udine

  30. ML18542 研究:治疗方案 A 组: 地塞米松 D D D D 天 1 2 3 4 7 14 21 28 B 组: 地塞米松 + 美罗华 RTX RTX D D D D RTX RTX 天 1 2 3 4 7 14 21 28 D: 地塞米松 40 mg 口服,分别于第 1, 2, 3, 4天 RTX: 美罗华 375 mg/m2 IV, 分别于第 7, 14, 21, 28天 Clinica Ematologica-Udine

  31. ML18542 研究-疗效: 早期缓解 Clinica Ematologica-Udine

  32. ML18542 研究-疗效: 持续缓解 Clinica Ematologica-Udine

  33. ML18542 研究:影响持续缓解的因素 Clinica Ematologica-Udine Clinica Ematologica-Udine

  34. A 组地塞米松+美罗华 “解救治疗”的病人 Clinica Ematologica-Udine

  35. 获持续缓解的病人的随访 Dexa + RTX 解救治疗 Dexa Dexa + RTX

  36. ML18542 研究:毒性 未观察到毒性或出血性死亡 P= 0.006 P= NS Clinica Ematologica-Udine

  37. ML18542 研究: 结论 • “美罗华 + 一个疗程的地塞米松” • vs “一个疗程的地塞米松”: • 改善了早期缓解率(30天)：68% vs 27% • 改善了持续缓解率(6个月)：63% vs 36% • AEs发生率有所增加，SAEs发生率类似 • 可有效地解救治疗56%对地塞米松单药治疗耐药的病人

  38. ML18542 研究: 总结 • 第一个美罗华治疗ITP的III期随机对照临床研究 • 美罗华 + 地塞米松有效延长反应时间，降低复发比例 • 对于复发或难治患者，建议使用：375mg/m2/w，连用4周 • 加入美罗华治疗后，不增加副反应 • 美罗华 + 地塞米松可以用于考虑切脾手术 （对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治ITP患者

  39. 小剂量美罗华治疗ITP的报道 2008年EHA会议报道

  40. 小剂量美罗华治疗ITP的报道 目的: • 评价小剂量美罗华（100mg）治疗复发/难治ITP的疗效和安全性 病人的选择: • ITP (ASH 指南) • 成年(16-71岁，中位年龄43岁) • 血小板计数 (6-114*109,中位血小板计数 31*109) • 复发难治患者 (有活动性症状或需要激素维持治疗) • 入组人数 28人

  41. 小剂量美罗华治疗ITP的报道 入选患者既往治疗方案: 人数 • 糖皮质激素28 • 高剂量丙种球蛋白9 • 硫唑嘌呤3 • 达那唑 2 • 标准剂量利妥昔单抗2 • 长春新碱 和 环磷酰胺 1 • 脾切除术 1

  42. 美罗华 100mg IV D1、D8、D15、D22 小剂量美罗华治疗ITP的报道 研究设计 评价指标： 总有效率（Overall Response） 完全缓解率（Complete Response） 中位随访期 (11个月): 临床评估疗效/安全性

  43. 小剂量美罗华治疗ITP的报道 疗效评价指标: • 完全缓解（CR）血小板计数> 100 x 109，终止激素治疗 • 血小板计数完全正常 血小板计数> 150 x 109 • 部分缓解（PR） 血小板计数50-100 x 109，终止激素治疗 • 总缓解率 （OR） CR+PR • 无效 （NR） 未达到PR

  44. 小剂量美罗华治疗ITP的报道

  45. 标准剂量/小剂量－两项研究比较 • ML 18542研究：标准方案 375mg/m2每周一次，共4次 -第一个美罗华治疗ITP III期随机对照临床研究 • Zaja,2008EHA：小剂量方案100mg，每周一次，共4次 -II期临床研究， • 上述2项研究结果无直接可比性， 小剂量方案为II期临床研究，样本量少，非随机对照 需要III期临床研究进一步证实 是否小剂量方案可以取代标准方案？？

  46. 美罗华在治疗ITP中的地位：2005年 美罗华作为脾切除术后 失败的患者的治疗选择 Annu.Rev.Med.2005.56:425-42

  47. 美罗华在治疗ITP中的地位：2008年 美罗华作为复发/激素 依赖的患者的治疗选择， 与脾切除术平行 British Journalof Haematology,2008,143,16-26

  48. 成人ITP : 目前治疗建议 新诊断患者 有症状 无症状 (?) 地塞米松 (美罗华-临床研究) (± IVIG)观察 有反应 复发/难治 观察 利妥昔单抗 (低剂量?) 反应 复发/难治 观察 脾切除术 (腹腔镜) TPO受体 拮抗剂/其他

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