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13/14 C 呼气试验 诊断 HP 感染的临床应用

13/14 C 呼气试验 诊断 HP 感染的临床应用. 武汉协和医院 徐三平. 电脑模拟 Hp 菌株 （  10,000 ）. H. pylori 的生物学特性. 电镜下螺杆状 Hp. 世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率. 西 欧 30-50%. 东欧 70-90%. 美国 / 加拿大 30-40%. 亚洲 70-80%. 拉丁美洲 70-90%. 非 洲 70-90%. 澳大利亚 20%. 西藏喇嘛 90.00±8.77%. 合计 59.24±0.77%. 广东胃癌低发区农民 40.50±6.41%.

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13/14 C 呼气试验 诊断 HP 感染的临床应用

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  1. 13/14 C呼气试验诊断HP感染的临床应用 武汉协和医院 徐三平

  2. 电脑模拟Hp菌株（10,000） H.pylori的生物学特性 电镜下螺杆状Hp

  3. 世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率 西 欧 30-50% 东欧 70-90% 美国/加拿大 30-40% 亚洲 70-80% 拉丁美洲 70-90% 非 洲 70-90% 澳大利亚 20%

  4. 西藏喇嘛 90.00±8.77% 合计 59.24±0.77% 广东胃癌低发区农民 40.50±6.41% 幽门螺杆菌平均感染率： 59% 西藏喇嘛最高：90% 广东胃癌低发区从化和清源最低 ：40% 胡伏莲 成虹 等 ，中国幽门螺杆菌科研协作组

  5. 儿童感染率以每年 0.5-1％的速度递增 胡伏莲 成虹 等 ，中国幽门螺杆菌科研协作组

  6. 幽门螺旋杆菌感染与消化系统疾病密切相关 • 所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎 • 15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡 • HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍 世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南——发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.

  7. 我国关于幽门螺杆菌的共识意见的形成 • 第一次：1999年，海南会议，提出的“我国对Hp若干问题的共识意见-海南共识”，该共识于2000年发表 • 第二次：2003年，安徽桐城会议，提出的“第二次全国Hp感染处理共识意见-桐城共识” ，于2004年发表 • 第三次：2007年，江西庐山，召开的“第三届全国Hp感染处理共识意见”会议，提出的全国Hp共识意见 • 2003年来，我国对Hp处理中的一些重要问题又有新的认识和新的见解，2000年欧洲Maastricht-2共识报告以及2005年欧洲Maastricht-3共识报告对我国的启示

  8. 在中国，胃癌是死亡率第2高的恶性肿瘤 • 2006年我国胃癌死亡病例占所有恶性肿瘤的14.84%，居第2位 • 胃癌死亡率为26.08/10万，男性34.82/10万，女性17.21/10万 张思维，雷正龙，李光琳，等。中国肿瘤登记地区2006年肿瘤发病和死亡资料分析。中国肿瘤。2010；19（6）：356-365。

  9. 根除Hp能明显降低胃癌的发生 无癌前病变患者亚组：胃癌发生率的Kaplan–Meier分析 一项前瞻性、随机、安慰剂对照、人群干预研究，在胃癌高发区福建省进行（1994~2002）。入选患者随机接受Hp根治治疗或安慰剂，随访7.5年。结果显示，在无癌前病变（萎缩、肠化生、异型增生）的患者中，治疗组（n=485）无1例胃癌发生，而安慰组（n=503）有6例胃癌发生，2组差异显著（P=0.02）。 Wong BC, Lam SK, Wong WM, et a1. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China．A randomized cont rolled trial. JAMA 2004;291:187-194.

  10. 胃癌的一级预防措施：Hp的筛查与根除治疗 房静远。胃癌。见：林三仁，主编。消化内科学高级教程。第一版。北京：人民军医出版社2009，211-219。 Malfertheiner P, Megraud F, Morain CO, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772–781. Fock KM, Talley NJ, Moayyedi P, et al. Asia Pacific consensus guideline on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:351-365. 胃癌是一个重大公共卫生问题，全球的胃癌负担在增加中．尤其在发展中国家。 我国是胃癌高发国家，同时也是Hp高感染率地区。 亚太胃癌预防指南共识（2008)建议：在胃癌高发人群中,采用Hp人群筛查和治疗作为降低胃癌风险的策略（循证等级I，推荐力度A） 亚太胃癌预防指南共识（2008）建议，根除Hp能够减少胃癌发生风险（循证等级I，推荐力度A） Maastricht III共识指出,根除Hp可预防胃黏膜癌前变化（萎缩性胃炎、肠化生）发生。

  11. 基于高危人群的Hp筛查-根除策略 高度或中度胃癌风险人群 无症状患者（18~60岁） 消化不良患者 检查消化不良 基于国家指南，继续胃癌监视计划 采用血清学Hp试验进行1次性筛查 阴性 阳性 进一步确认；个人进行第2次测试 根除Hp 依据当地指南进行一次性治疗，如一周3联疗法 治疗结束后至少4周进行非血清学测试以证实Hp根除成功；如果治疗失败则进行2线治疗方案。 Fock KM, Talley NJ, Moayyedi P, et al. Asia Pacific consensus guideline on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:351-365.

  12. 筛查Hp感染的卫生经济学评价良好 一项筛查Hp感染的卫生经济学评价（采用Markov模型）。当根治Hp感染能减少胃癌发生的有效率为50％时，在30-40岁的人群中进行一次性筛查Hp感染并治疗阳性者可减少16.6％的胃癌发生，每减少一例胃癌的费用为10405元，每增加一个质量调整生命年所增加的费用为64元，每延长一个生命年所增加的费用为1374元。研究表明，筛查Hp感染能减少部分胃癌的发生，在胃癌高发区筛查的效果更好，增量费用效果比较低。 王倩，金丕焕，林果为等。筛查幽门螺杆菌预防胃癌的Markov模型卫生经济学评价。中华流行病学杂志，2003；24（2）：135-139。

  13. 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告推荐的Hp根除指征1第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告推荐的Hp根除指征1 • 耐信使用方法详见产品说明书 China J Gastroenterol, 2008,Vol.13.No.1

  14. 中国不同地区Hp对抗生素耐药率

  15. 湖北地区2007年及2010年成人患者HP 耐药率 湖北地区HP耐药率 耐药率%

  16. 幽门螺杆菌治疗中抗生素作用机制/耐药机制和耐药率幽门螺杆菌治疗中抗生素作用机制/耐药机制和耐药率 *H pylori耐药率地区差异表现在不同国家及不同地区. 发达国家耐药率低于发展中国家. Monique M Gerrits, et al.Lancet Infect Dis 2006; 6:699–709

  17. 如何避免Hp 耐药菌株的产生 • 严格掌握Hp 根除治疗的适应症 • 合理选用抗生素,联合用药 • 治疗疗程规范化 • 恰当的二线疗法和补救疗法 • 诊断的准确？

  18. Hp感染的诊断方法：侵入性方法 • 侵入性检测方法:依赖于胃镜活检 • 快速尿素酶试验(RUT) • 胃黏膜直接涂片染色镜检 • 胃黏膜组织切片染色镜检（如W-S银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、免疫组化染色） • 细菌培养 • 基因检测方法(如PCR、寡核苷酸探针杂交等) • 免疫检测尿素酶 (IRUT) • (内镜与活检钳消毒不严格可造成医源感染)

  19. Hp感染的诊断方法：非侵入性方法 • 非侵入性检测方法:不依赖内镜检查 • 13C或14C尿素呼气试验(UBT) • 15Ｎ尿氨排泄试验 • 粪便Hp抗原检测、 • 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗体检测 • 基因芯片和蛋白芯片检测 (病人依从性较好)

  20. 常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比 检测项目 敏感性(%)* 特异性(%)* 1现症感染的诊断方法 细菌培养 70～92 100 病理切片染色(W-S银染或改良Giemsa染色) 93～99 95～99 尿素呼气试验 90～98.9 89～99 快速尿素酶试验 75～98 70～98 粪便抗原检测 89~96 87～94 2曾经感染的诊断方法 血清Hp抗体 88～99 86～99

  21. 非侵入性方法检测Hp的临床指征 • MaastrichtIII共识报告指出，在初级医疗中，推荐对年龄＜45岁（年龄界限可根据当地情况改变）、有持续消化不良症状的成人患者应用非侵入性试验检测Hp，实施“检测和治疗”策略。 • 13C尿素呼气试验（UBT）的诊断准确性高，是诊断、实用且易展开的首选检查方法。 • 粪便Hp抗原检测的准确性和呼气试验相近，但检测前标本必须贮存于-20℃。置于室温2-3天后，粪便抗原检测的敏感性降低至69%。 • 血清学Hp抗体检测不能判断是现症还是过去感染，会有假阳性率，精确度较低。 • 如果血清学检测结果阳性而组织学和UBT阴性可能提示存在未被识别的Hp 感染，需进一步检测明确是该血清试验假阳性还是存在活动性感染 Malfertheiner P, Megraud F, Morain CO, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772–781. 陈旻湖，陈洁。幽门螺杆菌感染的诊治。见：林三仁，主编。消化内科学高级教程。第一版。北京：人民军医出版社2009，180-186。

  22. HP检测的假阴性问题 近期使用抗生素、PPI、铋剂等药物会对Hp可有暂时抑制作用，会使除血清抗体检测以为的检查出现假阴性。因此使用上述药物者应在停药至少2周后进行检查，而进行Hp根除治疗者应在治疗结束至少4周后进行复查。 陈旻湖，陈洁。幽门螺杆菌感染的诊治。见：林三仁，主编。消化内科学高级教程。第一版。北京：人民军医出版社2009，180-186。 中华医学会消化病学分幽门螺杆菌学组／幽门螺杆菌科研协作组。第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告。胃肠病学。2008；13（1）：42-46。

  23. HP检测的假阴性问题 • 消化性溃疡出血、胃MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎可能使许多检测方法呈现假阴性，此时推荐血清学试验或多种检查方法确认现症感染。

  24. HP检测的假阴性问题 • 胃黏膜有活动性炎症高度提示存在Hp感染；活动性消化性溃疡患者排除NSAIDs因素后，Hp感染的可能性>95%。因此在上述情况下，如Hp检测阴性，则要高度怀疑假阴性的可能。不同时间或多种方法检测可取得更可靠结果。

  25. 血清学试验的特殊应用 中华医学会消化病学分幽门螺杆菌学组／幽门螺杆菌科研协作组。第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告。胃肠病学。2008；13（1）：42-46。 Malfertheiner P, Megraud F, Morain CO, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772–781. Fock KM, Talley NJ, Moayyedi P, et al. Asia Pacific consensus guideline on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:351-365. • 血清学检测在如下情况（可能出现假阴性）可作为现症感染的诊断手段。 • 出血性溃疡、胃萎缩、MALT淋巴瘤 • 近来或目前正在使用PPI或抗生素 • 血清学检测仍是流行病学调查的首选。 • 亚太胃癌预防指南共识（2008)推荐血清学Hp抗体检测用于Hp感染的人群筛查（循证等级Ib，推荐力度B） • 几乎不可能产生假阴性结果，适用于Hp人群感染情况的流行病学调查 • 广泛应用，简捷，价廉

  26. 基于高危人群的Hp筛查-根除策略 亚太胃癌预防指南共识（2008)指出，目前急需一种切实可行的降低胃癌发病率的国家政策。 国际胃肠病学组织临床指南(2007)指出：由于Hp是癌变的一个重要因素，因此，在胃癌高发国家，Hp感染筛查尤为重要，而对于无症状患者检测Hp感染的重要性日益突出。 亚太胃癌预防指南共识（2008)推荐：在胃癌高发人群中,采用Hp人群筛查和治疗作为降低胃癌风险的策略（循证等级I，推荐力度A） 世界胃肠病学组织（WGO-OMGE）临床指南——发展中国家幽门螺杆菌感染。胃肠病学 2007；12（1）：40-52。 Fock KM, Talley NJ, Moayyedi P, et al. Asia Pacific consensus guideline on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:351-365.

  27. 研究性工作HP阳性的诊断 (1)细菌培养阳性者(典型菌落经尿素酶或形态学鉴定) 一项阳性就可诊断 (2) Hp形态学（涂片、组织学染色或免疫学染色）、 尿素酶依赖试验、免疫学检测、基因检测任二项阳性者 （3）13C/14C呼气试验（UBT）一项阳性就可诊断 （注. 所有临床检查应排除4周内服用抗Hp药物者）

  28. HP感染临床诊断标准 (1)细菌培养阳性者(典型菌落经尿素酶或形态学鉴定)； (2) Hp形态学、尿素酶依赖性试验、免疫学检测、 基因检测两项阳性者; (3)快速尿素酶阳性; (4)13C/14C尿素呼吸阳性

  29. HP感染根除的诊断标准 • 推荐首选非侵入性技术，在根除治疗结束至少4周后进行： • 13C或14C尿素呼气试验阴性者 • 单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者 • 基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素酶试验阴性者

  30. HP诊断技术的使用 • 使用抑酸药者应在停药至少两周后进行检查 • 血清学检测仍是流行病学调查的首选，唾液及尿液中Hp抗体检测适用于儿童Hp感染的流行病学调查, • 血清学在如下情况下可作为现症感染的诊断手段：消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤 • 基于不同抗生素的两次治疗失败者建议进行细菌培养及药敏试验

  31. 尿素呼气试验应用 13/14 C-尿素呼气试验检测幽门螺杆菌敏感性及特异性高而无需胃镜检查，可作为根除治疗后复查的首选方法。

  32. 13C、 14C呼吸试验 (1)原理:Hp在体内产生大量的尿素酶,因此若给感染Hp的患者口服同位素标记的碳的尿素溶液,则尿素被分解后产生的同位素标记二氧化碳从肺呼出.可收集呼气样本,用液体闪烁计数器或用气体同位素质谱议检测同位素标记CO2的量. (2)分类:根据标记物的不同,分为13C和 14C呼吸试验(13C、14C –UBT).

  33. 13C Urea Breath Test (UBT)

  34. 实验方案 13C-UBT 30 minutes 30 minutes 同位素比值质谱仪 空腹4小时以上 drug base-line breath test breath 14C-UBT 25minutes 25 minutes 液体闪烁计数器 空腹4小时以上 test breath drug

  35. C13呼气试验的优点 C13呼气试验是最快速最便宜的确认Hp感染的非创伤性试验,敏感性90%，特异性100%。 同位素C13无放射性，安全准确实用，无交叉感染，环境无污染。

  36. 呼气试验的准确性 Gomollón F .Dig Liver Dis. 2003 Sep;35(9):612-8

  37. 呼气试验适应症 1、消化不良初诊者（病史不长，年龄小于45岁并无胃癌 报警症状）、复诊者； 2、胃十二肠溃疡、慢性活动溃疡、胃窦炎、胃黏膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤等需根除 Hp的患者； 3、预防胃癌或有胃癌家族史者； 4、拒绝胃镜检查者（除非疑诊胃癌时才进行胃镜活检）； 5、长期使用NSAID类药物者等等。 6、Hp根除效果的跟踪

  38. C13、C14呼气试验的区别 14Ｃ呼气试验有少量放射性，对人体的损害没有明确报道。辐射剂量不大，但14C原子摄入人体后可能参与人体碱基的合成，而碱基是构成人类基因的基本分子；所以14C能量射线及原子自身的不稳定性可能造成基因突变。 13Ｃ呼气试验没有放射性，由于是稳定性核素，对人体无损害。

  39. 14C尿素呼气试验的安全？ 13C : 稳定核素 14C : 放射性核素 物理半衰期 5730 years 生物半衰期 10-12 days

  40. 14C-UBT的辐射剂量 1 14C-UBTs ≈1小时飞机旅行受到的辐射 ≈一次胸部X线照射所受辐射的1/7 ≈一次钡餐所受辐射的1/1000 1μCi (37 KBq) （ 20μSv） (3 mSv) Pathak CM.Nucl Med Commun. 2010 Sep;31(9):830-5

  41. 安全性 14C尿素呼气试验是安全的。 对妊妇 儿童？

  42. 呼气试验注意事项 • 病人做尿素呼气试验前7～14天需停用抗菌素、铋剂或质子泵抑制剂 • 对抗幽门螺杆菌疗效的观察，病人需在完成三联治疗后4周才做呼气试验，以免出现假阴性结果 • 检验前病人需空腹4小时以上

  43. 数值高低与疾病严重性的相关性 ? 结果的价值 严重性

  44. Research 1 Kobayashi D.J Med Microbiol. 2002 Apr;51(4):305-11

  45. Research 2 Matthews GM.J Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb;20(2):270-4

  46. Research 3 13/14 C-urea 13/14 C-urea Tummala S.Dig Dis Sci. 2007 Feb;52(2):396-401. Epub 2007 Jan 12.

  47. Conflicting research results

  48. 影响因素 { 分布不均 细菌数量 胃内13/14 C-尿素 胃排空率 尿素酶活性 菌株 感染菌株的生长相 髓过氧化物酶活性

  49. 呼气试验的应用 • 是诊断HP现正感染的金标准 • 方便的临床流行病检查的方法 • 安全的非侵入性的检查方法 • HP感染治疗后复查首选 • 胃癌高危人群的一级监测 • HP感染严重性的评估？

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