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Corso di Laurea in Scienze Infermieristiche

Corso di Laurea in Scienze Infermieristiche. FISIOLOGIA DEL SANGUE – 2. La coagulazione. Dott. ssa Mariateresa Cacciola.

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Presentation Transcript

  1. CorsodiLaureainScienzeInfermieristiche FISIOLOGIADELSANGUE–2 Lacoagulazione Dott.ssaMariateresaCacciola

  2. Cosa è l’emostasi?Serie di reazioni biochimiche e cellulari, sequenziali e sinergiche, che hanno lo scopo di impedire la perdita di sangue dai vasi.E’ un meccanismo di difesa, finalizzato al mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni e della fluidità del sangue Alterazioni dell’emostasi Aumento Riduzione Trombosi Emorragia

  3. Fasi del processo emostatico 1- Vascolare contrazione Riduzione lume muscolatura vasale vascolare 2- Piastrinica - adesione - risposta biochimica Formazione - shape change tappo - degranulazionepiastrinico - aggregazione 3- Coagulativa attivazione di Formazione proteasi plasmatichecoagulo fibrina 4- fibrinolitica attivazione sistema Dissoluzione fibrinolitico coagulo RIPARAZIONE LESIONE VASCOLARE

  4. FASE VASCOLARE Primo evento del processo emostatico Contrazione cellule tunica media Stimolazione nerva vasorum Rilascio endotelina (endotelio) Rilascio serotonina piastrinica VASOCOSTRIZIONE UTILE A RIDURRE MOMENTANEAMENTE LA PERDITA DI SANGUE

  5. Le piastrine: numero, struttura e granuli • Frammenti del citoplasma dei megacariociti • Numero: 150-400 x 103/mm3 • Vita media: 10-12 giorni • Forma discoide (diametro 1-4 μm, spessore 1μm) • Assenza di nucleo • Fascio equatoriale di microtubuli e microfilamenti • Plasmamembrane e glicocalice* • Sistema canalicolare aperto • Reticolo endoplasmatico liscio (Sist. Tubulare denso) • Lisosomi (granuli lambda) • Granuli alpha* • Granuli delta (o corpi densi)* • L’asterisco indica le strutture importanti nella adesione e aggregazione piastrinica

  6. FASIDELLARISPOSTAPIASTRINICA 1-Adesionealsottoendotelio 2-Attivazionepiastrinicaconinnescodellevieditrasduzionedelsegnale 3-Cambiamentodiformacon emissione di propaggini (pseudopodi) 4- Secrezione piastrinica: rilascio del contenuto dei granuli piastrinici 5- Aggregazione piastrinica: Primaria(reversibile) Secondaria (irreversibile) Tappoemostaticoprimario Tappo emostatico secondario

  7. ADESIONE PIASTRINICA • L’endotelio integro e la superficie piastrinica si respingono in virtù delle loro cariche negative • La perdita dell’endotelio espone il collageno sottoendoteliale, che lega la GpIa. La GpIb si lega al vWF, a sua volta adeso al collageno Membrana basale lesione Piastrina endotelio Piastrina GpIa GpIb = fattore di Von Willebrand (multimero) = collageno

  8. ATTIVAZIONE PIASTRINICA cambiamento di forma degranulazione In seguito all’adesione le piastrine attivano meccanismi di trasduzione che determinano il cambiamento di forma e la reazione di degranulazione

  9. AGGREGAZIONE PIASTRINICA L’aggregazione piastrinica si verifica perché il fibrinogeno si pone a ponte tra il GpIIb-IIIa di una piastrina e quello di altre piastrine. Il fibrinogeno è quindi il “collante” dell’aggregazione. Il cross-linking della trombospondina stabilizza il legame Fibrinogeno GpIIb-IIIa GpIIb-IIIa

  10. Componenti del sistema della coagulazione I fattori della coagulazione sono serino-proteasi presenti nel sangue in forma di zimogeni (proenzimi), i quali vengono attivati “a cascata”, fino alla formazione della maglia di fibrina. Fanno eccezione (non sono serino-proteasi) il fattore V ed il fattore VIII (cofattori), ed il fibrinogeno. Anche se non si tratta di fattori propriamente detti, intervengono in modo critico nel processo coagulativo gli ioni Ca, i fosfolipidi della superficie delle piastrine che vanno sotto il nome di fattore piastrinico 3 (PF3). Come tutti i grandi sistemi multi-proteasici dell’organismo (sistema del complemento, sistema fribrinolitico), anche il sistema della coagulazione si “organizza” spazialmente e funzionalmente su “fasi solide” rappresentate dalle superfici cellulari, dove gli ioni Ca hanno la funzione di favorire l’interazione tra enzima, eventuale cofattore e fosfolipidi.

  11. LA CASCATA DELLA COAGULAZIONE VIA INTRINSECAVIA ESTRINSECA Superficie negativa Tromboplastina Tessutale (Fattore tessutale) SPAC * XII XIIa HMWK PK Crossover XI Ca XIa VII VIIa Ca IX IXa Ca VIIIa fosfolipidi X X Xa Ca/Va/fosfolipidi II VIA COMUNE IIa (trombina) *= sistema plasmatico attivabile da contatto Fibrinogeno FIBRINA

  12. SUPERFICI RESPONSABILI DELLA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA PLASMATICO ATTIVABILE DA CONTATTO _______________________________________________ SOSTANZE ORGANICHE SOSTANZE INORGANICHE _______________________________________________ Cristalli di urato monosodico diossido di silicio Lipopolisaccaride batterico vetro Acido ellagico* caolino Carragenani** asbesto Collageno cristalli di pirofosfato di calcio Membrana basale vascolare Cartilagine articolare Eparina Glicosaminoglicani e glicoproteine Destran solfato Pelle ___________________________________________________________ * Sostanza vegetale simile al tannino ** Polisaccaride costituente della parete di alcune cellule vegetali, appartenenti alle Rhodophyceae

  13. SEQUENZA DELLA ATTIVAZIONE DELLO SPAC 2 4 XIIa K XIa PK XI 1 3 HMWK HMWK HMWK XII +++++ ++++++ +++++ ---------------------------------------- Superficie carica negativamente 1= attivazione spontanea del XII a XIIa 2= attivazione della PK a K da parte del XIIa 3= attivazione del XII a XIIa da parte di K (amplificazione attivazione XII) 4= attivazione del fattore XI a XIa da parte del XIIa

  14. ATTIVAZIONE DEL FATTORE X NELLA VIA INTRINSECA SPAC Fattore XIa Fattore IX (su superfici fosfolipidiche cellulari) 1) Fattore IXa 3) Ca++ Fattore VIII Trombina 4 Superficie Fosfolipidica 2) Fattore VIIIa Fattore X Fattore Xa 1-Fattore Ixa 2-Fattore VIIIa 3-Ca++ 4-Fosfolipidi = Complesso Tenasico

  15. ATTIVAZIONE DEL FATTORE X MEDIANTE LA VIA ESTRINSECA VII TF IX VIIa IXa Ca VIIIa fosfolipidi Complesso tenasico X Xa Il fattore VII si attiva dopo interazione col TF. Il F-VIIa attiva direttamente il F-X a F-Xa. Inoltre, il VIIa attiva il IX (crossover con la via intrinseca). Il VIIa ed il Xa possono attivare ulteriore fattore VII legato al TF.

  16. LA VIA COMUNE DELLA COAGULAZIONE Xa trombina V protrombina FIBRINOGENO Xa TROMBINA FIBRINA Va Ca++ Ca++ Superficie fosfolipidica Complesso Pro-trombinasico Il fattore V viene attivato da piccole quantità di trombina a fattore Va, il quale “adatta” sui fosfolipidi di membrana il fattore Xa, accelerando la reazione. Il Xa viene “ancorato” ai fosfolipidi dagli ioni Ca. Xa+Va+Ca+fosfolipidi = complesso pro-trombinasico, che attiva la protrombina a trombina. La trombina attiva il fibrinogeno a monomero di fibrina, mattone di costruzione del polimero finale.

  17. FORMAZIONE DELLA FIBRINA - 1 TROMBINA FPA FPB B-beta FIBRINOGENO A-alfa gamma Conversione del fibrinogeno a monomero di fibrina. Il fibrinogeno è composto da tre catene, arrangiate come eterodimero, A-alfa2- B-beta2-gamma2. La conversione del fibrinogeno a monomero di fibrina (alfa2-beta2-gamma2), richiede il taglio del legame peptidico che rilascia il fibrinopeptide A (FPA), ed il B (FPB)

  18. FORMAZIONE DELLA FIBRINA - 2 a) Organizzazione in “domini” del fibrinogeno e monomero di fibrina: Dominio E: punto di distacco di FPA e FPB Dominio D D E D Dominio D b) Formazione della fibrina: Fibrinogeno trombina FPA/FPB D E D Monomero di fibrina D E D D E D D E D 1- POLIMERO DI FIBRINA “INSTABILE” Con interazioni latero-laterali e termino-terminali non covalenti tra monomeri di fibrina 2- POLIMERO DI FIBRINA “STABILE” Fattore XIII XIIIa (catalizza il legame covalente tra monomeri di fibrina)

  19. REGOLAZIONE DELLA COAGULAZIONE I meccanismi di controllo della coagulazione sono indispensabili per evitare che il sangue coaguli spontaneamente e per impedire eccessi coagulativi sproporzionati rispetto alla lesione vascolare. 1 ml di sangue è potenzialmente capace di indurre in 15 secondi la coagulazione di tutto il sangue MECCANISMI PRINCIPALI: 1- Flusso sanguigno 2- Inattivazione delle proteasi e dei cofattori da parte di inibitori fisiologici: - Antitrombina III (AT-III) - Proteina C/Proteina S - Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) - C1-inattivatore - alfa2-macroglobulina - alfa1-anti-tripsina 3- Demolizione dei prodotti della coagulazione: -Attivazione del sistema fibrinolitico

  20. INIBITORI FISIOLOGICI DELLA COAGULAZIONE INIBITORE ANTITROMBINA III (ATIII) Clicoproteina, PM 58000 Da COFATTORE EPARINICO III PROTEINA C/PROTEINA S TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI) ALFA1 ANTITRIPSINA Glicoproteina, PM 55000 Da C1-INATTIVATORE Glicoproteina, PM 105000 Da ALFA2 MACROGLOBULINA Glicoproteinatetramerica SUBSTRATO Trombina, callicreina, fatt. Xa, XIa, XIIa, Ixa, plasmina Trombina Fatt. Va e VIIIa Fatt. VIIa Tripsina elastosi, fatt. Xia, trombina, plasmina C1 complemento, callicreina, fatt. XIIa, Xia, plasmina Trombina, callicreina, plasmina DEFICIT Trombosi Trombosi Trombosi ? Enfisema polmonare Angioedema (Predisposizione tromboembolica)

  21. MECCANISMO DI AZIONE DELLA ANTITROMBINA III FUNZIONE DELL’EPARINA ATIII SITO CATALITICO CENTRO REATTIVO DELL’INIBITORE TROMBINA Siti lisinici + EPARINA L’ eparina velocizza la reazione di oltre 3 ordini di grandezza, quindi si stacca e catalizza l’interazione di altre due molecole EPARINA

  22. IL SISTEMA PROTEINA C/PROTEINA S Proteina S Proteina C Trombina Ca++ Proteina C attivata Va VIIIa Superficie piastrina Superficie cellula endoteliale Degradazione proteolitica estensiva del Va e del VIIIa, primariamente sulla superficie piastrinica, ma anche su quella endoteliale e leucocitaria Trombomodulina

  23. IL SISTEMA FIBRINOLITICO t-PA u-PA PAI-1 PAI-2 Plasmina Alfa-2-antiplasmina Alfa-2-macroglobulina Plasminogeno FIBRINA Prodotti di degradazione della fibrina (FDP) tPA = Tissue Plasminogen Activator uPA = Urokinase Plasminogen Activator PAI = Plasminogen Activator Inhibitor

  24. FIBRINOLISI DA ATTIVATORE TESSUTALE Plasminogeno (PLG) tPA 1 Kd = 65µM 3 Kd = 0.16 µM Kd = 4 µM 2 Kd = 0.14 µM fibrina 1 = costante di dissociazione tPA/PLG in fase liquida 2 = costante di dissociazione tPA/fibrina 3 = costante di dissociazione (tPA:fibrina)/PLG 4 = costante di dissociazione PLG/fibrina

  25. BILANCIA EMOSTATICA ENDOTELIALE Attività protrombotiche Attività antitrombotiche Attività pro-aggreganti: PAF, vWF Attività anti-aggreganti: PGI2, ecto-ADPasi Ossido Nitrico (NO) Attività pro-coagulanti: TF, legame di Fatt V, IXa, Xa Attività anti-coagulanti: Trombomodulina Eparan solfato Attività anti-fibrinolitiche: PAI Attività fibrinolitiche: tPA, uPA

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