РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ : РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

1. Шестой ежегодный Форум Межрегионального общественного движения «ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА» 4-5 февраля 2013 года г. Москва РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ Семиглазова Т.Ю. НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Санкт-Петербург

2. ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Средние века XX век XXI век

3. 2005 1970 1980 Антиэстрогены: Тамоксифен… Анти-HER2 терапия: Трастузумаб Эра биологически направленной (таргетной) терапии 1950 1960 1990 2000 2013 ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ КЛОНИРОВАНИЕ HER2 Ингибитор VEGF: Бевацизумаб Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб Анти-HER2 терапия: Пертузумаб, T-DM1 Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб Ингибитор mTOR: Эверолимус Ингибитор HSP90: Танеспимицин Ингибитор PI3K: GDC0941 Ингибитор PARP …

4. Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ HER-семейство IGF-семейство PI3K, AKT, mTOR Src TGF- β HSP90 Ангиогенез (VEGF, VEGFR) PARP MAPK Интегрины PDGF, c-KIT (?) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHrP Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т.д. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011

5. 1. Радикальная (модифицированная) мастэктомия по Patey-Dyson + реконструкция 2.Подкожная мастэктомия с сохранением или без сохранения сосково-ареолярного комплекса + реконструкция ESSO 2011 Виды хирургического лечения 3.Органосохраняющие операции: квадрантэктомия или сегментарная резекция + биопсия сигнальных лимфатических узлов + лучевая терапия

6. Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы • I. Клинические: сTNM, возраст, сопутствующая патология. • II. Патоморфологические • - Размер опухоли (рТ), состояние лимфоузлов (рN) • - Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые формы) • - Степень злокачественности • - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов • - Мультифокальность, мультицентричность • - Внутрипротоковый компонент (EIC) Семиглазов В.Ф., 2012

7. Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ • III. Иммуногистохимическое исследование • - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) • - Экспрессия HER2 • - Экспрессия ki67 • - Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER2- позитивный, трижды негативный) • IV. Молекулярное профилирование • - Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный, высокий RS≥30) • - L PAM 50 ( низкий/ высокий риск) • - Mamma-Print ( низкий/высокий риск) Семиглазов В.Ф., 2012

8. Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ • V. Персонифицированное планирование терапии • - Генетические абберации • - Cross tolk между различными молекулярно-генетическими патогенетическими путями • - Tumor genom • Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки Семиглазов В.Ф., 2012

9. Принципы планирования системного лечения Биологические подтипы TNM Возраст Семиглазов В.Ф., 2012

10. Биологические подтипы РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER2+ Базально-подобный Базально-подобный HER2-позитивный Люминальный Б Люминальный А химиотерапия + ? Трастузумаб + химиотерапия Тамоксифен Кератин 5/6 HER1 HER2 ER

11. Люминальный подтип (ER+) РМЖ • 65-75% случаев • эксспрессирует рецепторы эстрогенов • гормонозависимая опухоль1,2,3 • долгий безрецидивный период • индолентное течение болезни • тамоксифен - «золотой стандарт» терапии • Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных, не ухудшая ее качество! Эстрогены ER ER ER ER Пролиферация 1Harrell JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67:10582-91;2Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17:818-26;3Elledge RM, и соавт. Int J Cancer 2000; 89:111-7;4Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19:16-27;5Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003; 348:2431-42.

12. HER2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER2+ Базально-подобный HER2 позитивный РМЖ • HER2+ РМЖ: • РЭ- РП- • HER2 3+ или HER2+/FISH+ • 15-25% • Плохой прогноз, но таргетная анти-HER2 терапия меняет биологию заболевания Кератин 5/6 HER1 HER2ER

13. HER2+ подтип РМЖ • В 1985 г. клонирование HER2 – трансмембранного белкa семейства HER1-HER4. • В 20-25% случаев РМЖ. • Ассоциируется с: • - агрессивным течением заболевания; • - низкой выживаемостью; • - высоким риском метастазирования, • в том числе в головной мозг. HER2+ клетки Azim et al. NEMROCK 2006

14. Исследования адъюватной терапии трастузумабом в течение 1 года

15. Аспекты адъювантной анти-HER2 терапии РМЖ • 1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией является наиболее обоснованным стандартом лечения больных (операбельным) HER2+ РМЖ. • Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (FinHER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения, увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не добавляет пользы. • Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+ РМЖ. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека.-2012. Семиглазов В.Ф. // Фарматека.-2013.

16. Гиперэкспрессия HER2 связана с низкой выживаемостью больных РМЖ Общая выживаемость 1.0 HER2+/ Трастузумаб HER2 негативные HER2 +/ безТрастузумаба 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 Месяцы после установки диагноза При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER2+ РМЖ, получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с женщинами, имеющими HER2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб (HR=0.56; p<0.0001). Dawood et al 2008

17. ТН РМЖ ER (-), PgR (-), HER2 (-) • в 15 - 20%; • чаще у женщин < 50 лет; • Крайне агрессивное течение и плохой прогноз: - чаще рецидивирует; - выше риск метастазирования; - низкая выживаемость. Rakha, Cancer 2007

18. Системное лечение, рекомендованное для «Трижды негативного» подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011) В.Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, №5

19. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ: ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ… PARP- ингибиторы TK- ингибиторы Ингибиторы SRC, mTOR, МЕК, MAPK… АНТИ-АНГИОГЕННЫЕ препараты

20. «Персонализированная медицина: правильное лекарство для правильного больного» Больные РМЖ Токсичное и неэффективное Токсичное и эффективное разные подтипы РМЖ Нетоксичное и эффективное Нетоксичное и эффективное!!! M. Picard, 2011

21. Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ позволяет: • улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания; • модифицировать его течение, снизить летальность; • продлить трудоспособный период больных.

22. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»