第六章药物研究与开发的管理

第六章药物研究与开发的管理

药品注册管理的必要性 • 1930‘s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡 • 1950‘s，四环素广普抗菌口服药造成 “四环素牙” • 1956年—1961年， thalidomine事件，欧美、日本等国出生万余“海豹胎”婴儿 • 1970—80‘s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾 • 1990‘s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤 • ……

第二节药品注册的定义和分类 • 一、药品注册的概念 • 是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 • 前置性药品管理制度

药品注册申请包括： • 新药申请 • 已有国家标准的药品申请 • 进口药品申请 • 补充申请

二、药品注册分类 • （一）新药的定义 • 新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 • 已生产的药品①改变剂型、②改变给药途径的，亦按新药管理

（二）药品注册分类（附件） • 中药，天然药物 • 新化学药品 • 治疗用新生物制品

第三节药物的研究 • 一、药物的临床前研究（一）临床前研究内容 1、综述研究 2、药学研究： • 1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准

3、药理毒理研究 • 1）主要药效学研究： • 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用 • 3）毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验 • 4）药代动力学研究

（二）药物临床前研究的要求 • 安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)

二、药物临床研究 • 1.药物临床研究的内容 • 药物临床研究包括： • 临床试验 • 生物等效性试验

2.药物临床研究的要求 • 药物临床研究必须经SFDA批准后实施。 • 临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

3.药物临床研究的规定 • （1）申请新药注册，应当进行临床研究； • （2）申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。 • （3）在补充申请中，已上市药品增加新适应症或生产工艺有重大变化的，需要进行临床研究。

（4）新药的临床试验 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验 • 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 • 病例：20-30例

Ⅱ期临床试验 • 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。 • 要求：盲法对照试验； • 病例：≥100例

Ⅲ期临床试验 • 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 • 要求：具有足够样本数的盲法对照试验； • 病例：≥300例。

Ⅳ期临床试验 • 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。 • 病例：≥2000例

（6）生物等效性试验 • 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 • 病例：18-24例

4.药物临床研究的管理（要点） • 申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验 • 临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供

申请人完成每期临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，还应当向国家食品药品监督管理局提交总结报告。申请人完成每期临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，还应当向国家食品药品监督管理局提交总结报告。 • 临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验进展报告。

药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。 • 承担临床试验的单位和研究者，有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。 • 临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局及申请人，并及时向伦理委员会报告。

第四节药品的申报与审批 一、新药申报与审批 • 新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。 • 省级药品监督管理部门负责初审 • 指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核 • SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评

新药审批有关规定： • 1．对下列新药申请可实行快速审批（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；

（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；（5）突发事件应急所必需的药品。

2．对报送材料的要求 • 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠； • 引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等； • 未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。 • 外文资料应当按照要求提供中文译本。

3．联合研制的新药申报 • 多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。 • 除加快审批（1）、（2）所规定的创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。

4、新药临床研究的审批程序 • 申请人填写《药品注册申请表》 →省DA ：形式审查、现场考察 →省药检所：注册检验（样品检验、标准复核） →SDA：予以受理发受理通知单 →技术审评 →《药物临床研究批件》

5、新药生产的审批程序 • 申请人报送临床研究资料等 →省DA ：形式审查、现场考察、抽连续3批样 →省药检所：注册检验 →SFDA：予以受理发受理通知单 →全面审评 →《药物注册批件》和新药证书 →（具《药品生产许可证者》）药品批准文号

药品批准文号 • 2002年1月1日后统一实施的药品批准文号国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品， Z-中药， S-生物制品， B-保健药品， T-体外化学诊断试剂， F-药用辅料， J-进口分包装药品数字：第1、2位为原批准文号的来源代码第3、4位为公元年号第5至8位为顺序号

6、新药监测期的管理 • SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。 • 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，最长不超过5年。

二、进口药品的审批管理 • （一）申请人条件 • 1、获得上市许可或经SFDA批准 • 申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。 • 2、符合GMP • 申请进口的药品应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国《药品生产质量管理规范》的要求

（二）申请审批程序 • 填写《药品注册申请表》，报送有关资料、样品、相关证明文件→SFDA→SFDA形式审查→受理，发给受理通知单→中国检所药品注册检验（→SFDA现场考察）→复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDA → SFDA全面审评→批准临床研究 • 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料→SFDA→全面审评→发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》。

三、已有国家标准药品的审批管理 • （一）申请条件 • 申请生产已有国家标准药品的，应当是持有《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。申请人申请生产的药品应当与《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围和认证范围一致。

新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出药品注册申请。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出药品注册申请。 • 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，未取得载明相应认证范围的《药品生产质量管理规范》认证证书的，其生产的药品不得上市销售。

（二）申请审批程序 • 申请人填写《药品注册申请表》→省DA ：形式审查、现场考察、抽连续3批样品→省药检所样品检验→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评（→需临床研究者：《药物临床研究批件》→临床研究结束报送有关资料）→ SFDA发《药品注册批件》对符合规定的，发给药品批准文号

第六章 药物研究与开发的管理