1 / 43

ŞİZOFRENİ GENETİĞİ

ŞİZOFRENİ GENETİĞİ. Beyin anomalisi. Anormal davranış. Gelişim. Geneti k & Çevresel etkenler. Genden hastalığa. P sikiyatrik sendromlar . Gen ler Herbirinin küçük etkileri olan çok sayıda alelin oluşturduğu yatkınlık . Hücreler Çok sayıda küçük anomaliler. S istemler Anormal

queenie
Download Presentation

ŞİZOFRENİ GENETİĞİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ŞİZOFRENİ GENETİĞİ

  2. Beyin anomalisi Anormal davranış Gelişim Genetik & Çevresel etkenler

  3. Genden hastalığa Psikiyatrik sendromlar Genler Herbirinin küçük etkileri olan çok sayıda alelin oluşturduğu yatkınlık Hücreler Çok sayıda küçük anomaliler Sistemler Anormal bilgi işleme Davranış Kompleks işlevsel etkileşimler Insel 2003

  4. Gen-Davranış • Genler ve onların protein ürünleri beynin işleyişinigerçekleştiren nöronlar arasındaki bağlantı kalıplarının en önemli belirleyicileridir. • Bu nedenle genler ve özel gen kombinasyonları davranış üzerinde önemli bir kontrol sahibidirler. Kandel 1998

  5. Gen-Davranış • Genler proteinleri kodlar, davranışı değil.

  6. Gen-Davranış • Genler çevre aracılığı ile etkinleşir. • Davranışsal özelliklerin büyük bir bölümü çok sayıda genden etkilenir. • Bir gen birden fazla davranışı etkileyebilir (pleiotropy) • Gen değişiklikleri tek başına major akıl hastalıklarının bütün formlarını açıklayamaz.

  7. Davranış - Gen • Öğrenme nöronal bağlantıların yapısını değiştirerek gen ekspresyonundaki değişiklikleri ortaya çıkarır. • Davranış ve sosyal etkenler geri bildirim mekanizmaları ile beyni etkileyerek gen ekspresyonunu, dolayısıyla nöronların işlevlerini değiştirirler.

  8. Davranış-Gen • Bu değişiklikler kişiliğin biyolojik temeline katkıda bulunmakla kalmaz, sosyal tesadüfler tarafından başlatılan ve sürdürülen davranış anormalliklerinden de sorumlu olur. • Böylece “çevreye=nurture“ aitetkiler “yapıda=nature” ifadesini bulur. Kandel 1998

  9. Çevre Genler Nörogelişim Davranış

  10. Genetik yapıda değişiklikler

  11. Fenilketonüri • Fenilalanin hidroksilaz enziminin anormal gen kopyası • Kanda fenilalanin artışı • Anormal beyin gelişimi • Mental retardasyon

  12. Serotonin Reseptör Gen Mutasyonu • Serotonin 1B geni yok edilen sıçanlarda 4 hafta sonra saldırgan davranışta artış saptanmış. • İntihar girişimi gibi impulsivite-agresivite öyküsü olanlarda serotonin azlığı saptanmaktadır.

  13. Dopamin Geni Delesyonu • Gen nakavtı tekniği ile tirozin hidroksilazı inaktive edilerek dünyaya gelen sıçanlarda normal geçen iki haftadan sonra yememe, içmeme, etkinlikte azalma, bir süre sonra da ölüm gözlendi. L-Dopa verilen hayvanlarda geriye dönüş saptandı.

  14. Uyarı-arama davranışı • D4 geninin uzun formunun uyarı- arama davranışı ile ilişkili olduğu belirlenmiştir.

  15. Gen-Davranış

  16. Psikopatoloji • Multigen, multifaktoriyel süreçler

  17. Genetik geçiş

  18. Gen-çevre-hastalık ilişkisi

  19. Gen- Çevre- Hastalık(Tsuang, 2000) Vfenotip = Vgenetik + Vçevre + Vhata

  20. Şizofreni- Gen • Bütün bilişsel sistemleri etkileyen basit bir defekt • Tam olmayan bir penetrans • Çoğul gen ve çevresel faktörlerin üstüste binen etkileri • Heterojen genetik defekt: 1, 6, 8, 10, 13, 18, ve 22. genlerde defekt

  21. Genetik geçiş Gottesman (1991) Gottesman II. Schizophrenia Genesis : The Origins of Madness. W H Freeman & Co;1990. ISBN: 0716721473

  22. Evlat edinme çalışmaları Leonard Heston çalışması (1966) Şizofrenik anneden 49 çocuk doğumlarından itibaren evlat verilmişler Bunların 5’i erişkinliklerinde şizofreni geliştirmişler Yaşamboyu hastalanma riski 16.6 saptanmış

  23. İkiz çalışmaları

  24. Şizofreni yatkınlık genleri Tüm Genomlar 1q,2p,5q,6p,6q,8p,10p,11q,13q,15q,22q Ayrıntılı harita SNP bağlantıları dysbindin (6p) neuregulin (8p) G72 (13q) MRDS1 (6p) Ekspresyon profili RGS4 (1q) Kromozomal translokasyon DISC1 (1q) PRODH (22q) İşlevsel adaylar COMT (22q) GRM3 (7q) GAD 1 (2q) CNRNA7 (15q) PPP3CC(8p) Akt1 Weinberger et al, 2004

  25. Şizofreni aday genleri • 5HT2A – Kromozom 13 • DRD3 – Kromozom 3 • Dysbindin – Kromozom 6 • Neuregulin-1 – Kromozom 8 • RGS4 – Kromozom1 • G30/G72 – Kromozom 13 • COMT – Kromozom 22

  26. Şizofreni aday genleri • GRIN1 (NMDARs alt ünitesinin NR1’ini kodlar) • GRM3 (mGluR3 reseptörlerini kodlar) • PPP3CC (calcineurin g alt ünitesini kodlar) • DAAO (D-serinin katabolizmasından sorumludur)

  27. Şizofreni genleri • Ekson 1’de Ser9Gly SNP, Dopamin D3 Receptor (DRD3) ile ilişkili bulunmuş • Gly homozigotunun şizofreni riskini çok az da olsa arttırdığı ileri sürülmüştür. • Serotonin 2A reseptöründeki (5-HT2A) T102C polimorfizm de gen regülasyonunu etkiliyor görünmektedir.

  28. Gen çalışmaları • Şizofrenik aile üyeleri bulunan 270 İrlanda ailesinde Dysbindin geni (6.kromozomun çifti) saptanmış. • DTNBP1 risk allellerinin kortikal işlevler, özellikle IQ, bilgi işleme hızı, prefrontal ve temporal lob işlevleri ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.

  29. Gen çalışmaları • Iceland’da şizofreni hastalarında neuregulin-1 geni (Kromozom 8) belirlenmiş, diğer çalışmalarla da desteklenmiş (Pulver, Kendler, Levinson, Blouin, Shaw, Kaufman, Brzustowics, and Gurling et al.)

  30. Neuregulin-1/erbB signalling and schizophrenia (Corfas et al 2004 Nature Neuroscience 7: 575)

  31. Genes for schizophrenia: DAAO and G72 • G72 primate specific gene encodes a 153 aa protein that interacts with DAAO (D-amino acid oxidase) resulting in the activation of the enzyme. • DAAO is responsible for the catabolism of D-serine. • DAAO is heterogeneously distributed in the brain. Brainstem and cerebellum are richer in enzyme levels than forebrain regions. • DAAO is prevalent in astrocytes and glial cells, although some studies suggest that enzyme can be localised also in neurones. • Subcellular localisation of DAAO appears to be peroxisomal.

  32. Neuregulin 1 (Nrg1) • Neuregulin ’in işlev kaybı Ach ve NMDA nöronlarında sinaptik bağlantıların zayıflamasına neden olarak şizofreni patogenezine katkıda bulunur. • Heregulin (neuregulin’in ekleme varyantı) heterozygot KO sıçanları şizofreninin hiperaktif fenotipi ile benzerlik gösterir (Gerlai et al. 2000)

  33. Neuregulin 1-Şizofreni Corfas et al 2004 Nature Neuroscience 7: 575

  34. Neuregulinin reseptör ekspresyonu üzerine etkisi

  35. FOXP2 Geni • FOXP2 geni dil gelişimi için gerekli nöral yapılarla bağlantılıdır ve otosomal dominant bir özelliktir (Liegeois et al, 2003) • FOXP2 mutasyonları ince orofacial hareketlerde, dil gelişiminde ve gramer becerisinde bozuklukla sonuçlanır.

  36. Şizofrenide nörotransmitter genetiği

  37. Şizofrenide nörotransmitter genetiği • COMT, D1 reseptörleri aracılığı ile kortikal dopamini regüle eder. D1 reseptörleri ise NMDAR akımını amplifiye eder. • NRG1, NMDAR ve GABAA reseptör ekspresyonunu modüle eder, sinapsta yeni CHRNA7 reseptörleri olmasını sağlar. • Dysbindin ve PRODH, glutamat salınımını regüle eder. • Calcineurin ve Akt1 intracellular moleküler yollarını şekillendirirr ve eksitatör inputları aktive eder. • GRM3, NMDAR ile etkileşime girerek glutamat salınımını ve glialar tarafından geri alınmasını modüle eder.

  38. Şizofrenide GABA genetiği

  39. Gen-İlaca yanıt-Yan etki ilişkisi • D2 –141-C Ins/Del early response to clozapine (Malhotra et al.,1999) • D2 Taq I short-term response to haloperidol (Schafer et al., 2001), response to nemonapride (Suzuki et al., 2000). • D3 Ser9Gly response to clozapine and neuroleptics (Scharfetter et al., 1998, Krebs et al., 1998), drug-induced movement disorders (Lerer et al., 2002), variation in positive symptoms (Staddon et al., 2002) • D4 48bp rep neuroleptic (Hwu et al., 1998; Cohen et al., 1999) • 5-HT2A 102-C poor response to antipsychotics in Caucasians (Arranz et al., 1998), more frequent in Chinese responders (Lin et al., 1999; Lane et al., 2002) • 5-HT2A His452Tyr clozapine response (Arranz et al., 1996,8; Masellis et al., 1998)

  40. Gen-İlaca yanıt-Yan etki ilişkisi • 5-HT2C Cys23Ser clozapine response (Sodhi et al., 1995), drug-induced tardive dyskinesia (Segman et al., 2000) • 5-HT2C –759-C/T drug-induced weight gain (Reynolds et al., 2002) • 5-HTT LPR l/l & s/l better response to fluvoxamine in Europeans (Smeraldi et al., 1998), s/s better response to fluvoxamine in Asians (Kim et al., 2000; Yoshida et al., 2002) • 5-HT6response to clozapine (Yu et al., 1999) • GR1N2Bresponse to clozapine (Hong et al., 2001)

  41. Kaynaklar • John Burruss(2004)Schizophrenia: Integrating Clinical Science and Neuroscience Lecture 29, Mon., Mar. 29, 2004 • Ken Inouez and James R Lupski Genetics and genomics of behavioral and psychiatric disorders. Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13:303–309 • www.dmmc.ie/Edu_Download/Neuro2004_11.pdf • info.wlu.ca/~wwwpsych/PTinstructors/ stephens/CH13-Schizophrenia.PPT www.wpic.pitt.edu/PsychMedStudent/ 02-21-02%20Psychotic%20Disorders%20(M%20Keshavan).ppt • www.its.caltech.edu/~lester/ Bi-1-2004/Lecture-images/Lecture-25-2004.ppt • www.aaas.org/spp/cstc/pne/events/genetic/schaffsld.ppt • www.rcpsych.ac.uk/college/ sig/phar/presentations/MariaJArranz.ppt

  42. Kaynaklar • http://ibgwww.colorado.edu/~carey/p4102dir/slidesdir/HGSS_Chapter23_Schizophrenia.ppt • http://www.nami.org/Content/NavigationMenu/Inform_Yourself/Upcoming_Events/Convention/2003_Highlights/Insel_Presentation_to_NAMI_2003.ppt

More Related