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碳青霉烯类抗生素的 演变与发展

碳青霉烯类抗生素的 演变与发展. 黄仲义. 1970s ，一种新的 β 内酰胺类药物 — 碳青霉烯类诞生 碳青霉烯类药物能广谱覆盖 G - 菌、 G + 菌和厌氧菌，对 β 内酰胺酶 ( 包括 ESBL 、 AmpC 酶 ) 稳定，抗菌活性强. 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897. 碳青霉烯类药物抗菌活性更强. 碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过 G- 菌的细胞膜

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碳青霉烯类抗生素的 演变与发展

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  1. 碳青霉烯类抗生素的演变与发展 黄仲义

  2. 1970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生1970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生 • 碳青霉烯类药物能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897

  3. 碳青霉烯类药物抗菌活性更强 • 碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜 • 对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力 • 对细菌产生的β内酰胺类稳定 碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物 的抗菌谱更广、抗菌活性更强 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897

  4. 已上市碳青霉烯类药物 2001年厄他培南获得美国FDA批准 1985年亚胺培南在日本上市 1987年亚胺培南获得美国FDA批准 • 2002年厄他培南在美国上市 • 2002年比阿培南在日本上市 • 1994年亚胺培南在中国上市 • 1994年帕尼培南在日本上市 2006年厄他培南在中国上市 2007年多利培南在日本上市 1996年美罗培南获得美国FDA批准 注：帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市 2. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052 3.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-605 4.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版 5.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-471

  5. 碳青霉烯类药物分类 • 根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类： 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897

  6. 厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物，广泛应用于各种感染性疾病的治疗厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物，广泛应用于各种感染性疾病的治疗 • FDA已批准厄他培南用于以下疾病的治疗： • 复杂性腹腔感染 • 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 • 社区获得性肺炎 • 复杂尿路感染 • 急性盆腔炎 6.Dalhoff A et al. Biochemical Pharmacology.2006;71:1085-95

  7. 厄他培南是治疗社区获得性感染的一线药物 • 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出： 肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染 7.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333

  8. 社区感染常见致病菌对厄他培南敏感率高 • 多数社区感染致病菌对厄他培南的敏感率达100% 非产ESBL 产ESBL 敏感率(%) 423 249 75 53 36 34 29 28 28 26 26 25 肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌 肺炎链球菌 阴沟肠杆菌 摩氏摩根菌 B群沙门氏菌 化脓性链球菌 大肠埃希菌 嗜水气单胞菌 D群沙门氏菌 ESBL:广谱β内酰胺酶 菌株来自2005-2006年社区获得性菌血症患者的1200份血液标本 8.Kao-Pin Hwang et al. J Microbiol Immunol Infect.2009;42:433-438

  9. 厄他培南有效治疗老年社区获得性肺炎 • 厄他培南治疗老年社区获得性肺炎的临床有效率高达96-97% 临床有效率 n=147 n=124 n=67 n=63 对两项前瞻性、随机、双盲、对照研究的汇总分析。 11.Woods GL et al. J AmGeriatr Soc .2003;51:1526–1532

  10. 厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物，广泛应用于各种感染性疾病的治疗厄他培南是唯一的第1类碳青霉烯类药物，广泛应用于各种感染性疾病的治疗 • 厄他培南对导致社区感染的常见致病菌敏感率高 • 厄他培南有效治疗社区获得性肺炎 • 厄他培南是治疗社区获得性感染的一线药物

  11. 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？ 亚胺培南VS 帕尼培南 亚胺培南 VS 美罗培南

  12. 国外：亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国外：亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强 • 国外数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的8倍以上 N=100株 MIC90(mg/L) 数据来自日本的一项耐药监测结果。 12.Goa KL et al. Drugs 2003; 63 (9): 913-925

  13. 国内：亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内：亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强 • 国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍 N=52株 MIC90(mg/L) 采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。 13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31

  14. 对铜绿假单胞菌的敏感率比较 • 国内数据显示，铜绿假单胞菌对帕尼培南敏感率<30% N=50株 敏感率 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异。 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360

  15. 外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一 • 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性 • 铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵 • 研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药 15.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-1789 16. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:634–40 17.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371–373

  16. 亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用 • 进入铜绿假单胞菌细胞内的帕尼培南和美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用 1 2 • 亚胺培南、帕尼培南和美罗培南通过外膜通道蛋白进入细菌 • 帕尼培南被MexAB-OprM、MexXY-OprM排出 • 美罗培南被MexAB-OprM、 MexCD-OprJ排出 亚胺培南仍存留在细菌细胞内 16. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:634–40 17.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371–373

  17. 临床支持证据 • PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇；而帕尼培南已发表的文献仅200多篇 已发表文献(篇) 18.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed last updated:2011-7-29

  18. 亚胺培南是众多权威指南一致推荐的起始经验性抗感染治疗的首选亚胺培南是众多权威指南一致推荐的起始经验性抗感染治疗的首选 • 2010年IDSA粒缺伴发热指南 • 2010年中国SAP共识 • 2009年英国CAP指南 • 09年SIS SSTI指南 • 2009年IDSA腹腔感染指南 • 2008年亚洲HAP指南 • 2008年加拿大HAP指南 • 2007年IDSA&ATS CAP指南 • 2007年中华医学会COPD指南 • 2005年日本CAP指南 • 2005年IDSA SSTI指南 • 2005年ATS HAP指南 • 2004年美国CAP医院共识报告 • 2003年IDSA腹腔感染指南 • 2003年IDSA CAP指南 • 2002年SIS腹腔内感染指南 • 2001美国胸科学会成人CAP指南 • 2000年日本CAP指南 • 2000年加拿大CAP治疗指南 • 1999年中华医学会CAP指南 • 1998年菲律宾CAP指南 - - - - - - - • 92年SIS腹腔感染指南 多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南

  19. 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？ 亚胺培南 VS 帕尼培南 亚胺培南 VS美罗培南

  20. 亚胺培南与美罗培南的结构对比 亚胺培南 • 亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构 • 与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基 • 有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关 • 但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放) 美罗培南 1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897

  21. 西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性 • 亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解 • 在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，优于美罗培南 2h45min 1h50min 时间(h) 碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性， 而延长输注需考虑药物的稳定性 20.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 21.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8): 2327–2332

  22. 对G+菌的抗菌活性 • 研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南 2.Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052

  23. 对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1 • 纸片法测定发现美罗培南对7/50株(14%) 铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象 双环征 • 亚胺培南在6-8 h的抑制环直径通常与MIC 结果相符 • 而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在第14 小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环, 即双环征 • 美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的, 也可能是低浓度药物诱导细菌耐药, 特别是细菌主动外排耐药机制的激活 1: 亚胺培南; 2: 美洛培南; 3: 帕尼培南4: 头孢他啶; 5: 环丙沙星; 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360

  24. 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2 • 低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变 • 形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3 相结合 • 细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外, 临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后 A: 细菌正常生长图; B: 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360

  25. 研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别为87.2%和89.4%)研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南的敏感率相似(分别为87.2%和89.4%) • 但两者对铜绿假单胞菌的抗菌行为存在差异：虽然美罗培南对铜绿假单胞菌具有杀菌作用，但其抗菌作用不彻底或容易诱导耐药菌，低浓度时细菌表现为纺锤体，可能导致细菌释放更多内毒素，对严重感染患者须加以注意 14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360

  26. 治疗铜绿假单胞菌感染，内毒素释放比较，危害比较治疗铜绿假单胞菌感染，内毒素释放比较，危害比较 铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率 22.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239

  27. 杀菌速度比较 • 体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍 1h杀菌活性 一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究 23.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.

  28. 杀菌的目标达成率比较 • 有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40% T>MIC 是不够的，应达到60%-70%T>MIC • 研究显示，亚胺培南治疗血流感染， 获得70% T> MIC的目标达成率高达99% • 根据已发表的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算血流感染患者不同%T>MIC值的目标达成率 • 研究认为，具杀菌效应的%T>MIC值对应目标达成率>90%可作为理想治疗药物的评估标准 • 引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌 24.Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.

  29. 美罗培南血清浓度(mg/L) 亚胺培南血清浓度(mg/L) MIC= 4mg/L MIC= 4mg/L MIC= 2mg/L MIC= 2mg/L 时间(h) 时间(h) PK/PD T>MIC时间比较 • T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数 • 对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤ 2mg/L时，T>MIC时间达到8小时 导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。 研究者认为，两者PK/PD的差异与其药代动力学的差异密不可分 25.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.

  30. 药代动力学特性比较 Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积 亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同 25.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 26.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105–109

  31. 39版(2009年)-41版(2011年)热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染39版(2009年)-41版(2011年)热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染 热病/桑福德抗微生物指南 39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗 • 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E HAP：医院获得性肺炎 22.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 23.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 24.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南

  32. 小结

  33. 与比阿培南的比较

  34. 目前使用的比阿培南药品概述 1.http://www.sfda.gov.cn 2.http://www.mims.com/China/drug

  35. 比阿培南的抗菌谱特点 • 比阿培南广谱覆盖G-菌(包括铜绿假单胞菌和不动杆菌)、G+菌和厌氧菌 • 但比阿培南对粘质沙雷菌和流感嗜血杆菌的抗菌活性不确定 • 对雷氏普罗威登斯菌、MRSA及屎肠球菌无效 MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 Perry CM et al.Drugs 2002; 62:2221-2234

  36. 对G+菌的抗菌活性比较 • 国外研究显示，亚胺培南对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性是比阿培南的2-4倍1 • 国内数据同样证实，比阿培南对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的MIC90是亚胺培南的2-4倍2 MIC90(μg/ml) 比阿培南的耐药监测数据有限，我国卫生部Mohnarin耐药监测和CHINET耐药监测结果均无比阿培南的药敏数据 1.El-Gamal MI et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897 2.刘成伟等.中华检验医学杂志.2007;30(7):770-773

  37. 临床适应症比较

  38. 呼吸道及泌尿道感染的临床疗效比较 Jia B et al. Chemotherapy.Chemotherapy. 2010;56(4):285-90.

  39. 研究简介 • 研究目的： • 对比亚胺培南与比阿培南治疗呼吸道及泌尿道感染的疗效及安全性 • 研究方法： • 一项多中心、开放性、随机、对照研究 • 入选的216例中重度呼吸道或泌尿道感染患者随机接受亚胺培南500mg 或比阿培南300mg 静脉给药，每天给药2次，平均治疗7-14天 Jia B et al. Chemotherapy.Chemotherapy. 2010;56(4):285-90.

  40. 亚胺培南治疗呼吸道及泌尿道感染的临床治愈率有优于比阿培南的趋势亚胺培南治疗呼吸道及泌尿道感染的临床治愈率有优于比阿培南的趋势 组间比较，P 值均>0.05 • 亚胺培南有效治疗呼吸道及泌尿道感染，总治愈率达76% 治愈率 31/50 35/50 41/56 46/56 72/106 81/106 Jia B et al. Chemotherapy.Chemotherapy. 2010;56(4):285-90.

  41. 亚胺培南治疗呼吸道及泌尿道感染的临床有效率有优于比阿培南的趋势亚胺培南治疗呼吸道及泌尿道感染的临床有效率有优于比阿培南的趋势 组间比较，P 值均>0.05 • 亚胺培南有效治疗呼吸道及泌尿道感染，总有效率达93% 有效率 43/50 45/50 51/56 54/56 94/106 96/106 Jia B et al. Chemotherapy.Chemotherapy. 2010;56(4):285-90.

  42. 亚胺培南具有更多的临床证据支持 PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇；而比阿培南已发表的文献仅200多篇 因此，比阿培南的临床支持证据有限 已发表文献(篇) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed last updated:2011-12-1

  43. 小 结

  44. 与国产仿制品比较

  45. 重症感染病人的选择 泰能对重症感染（脓毒血症、肺感染、感染性休克、泌尿系统感染）治疗的有效率高达85%，齐佩能为66.7% 发生率 一项对两种不同厂家的亚胺培南/西司它丁—泰能(TIENAM) 和齐佩能(BACQURE) 治疗重症感染所产生的成本-效益关系的研究 朱爱江. 广州医药, 2007, 38 (1)： 68-695.

  46. 重症感染的成本-效益考虑 泰能对重症感染（脓毒血症、肺感染、感染性休克、泌尿系统感染）治疗的成本/效益优于齐佩能（P<0.05） P<0.05 成本 / 效益 一项对两种不同厂家的亚胺培南/西司它丁—泰能(TIENAM) 和齐佩能(BACQURE) 治疗重症感染所产生的成本-效益关系的研究 治疗成本（元） 3152.25 2696.75 临床有效率（%） 85% 66.7% 朱爱江. 广州医药, 2007, 38 (1)： 68-695.

  47. 静脉注射用抗生素制备方法比较 最昂贵的两种方法 超临界流体技术 干燥混合 喷雾干燥 冷冻干燥 复杂、昂贵、耗时 生产成本居第2位 相对复杂、昂贵、耗时 便宜 简单 耗时少 泰能制备 将药物溶解在共溶剂中，然后进行加热蒸发 将药物溶解在超界流体中(CO2) 将药物真空冷冻、升华干燥 适用于对热不稳定、在溶液中不稳定的药物 药物需要对热稳定、在溶液中稳定 对药物无限制 最大问题是 不溶性颗粒物 与干燥混合相比，不溶性颗粒物产生较少 药物粉末快速溶解，不溶性颗粒物产生极少 均一、纯度高，不溶性颗粒物产生极少 Data on file

  48. FDA关于仿制药的警告 • FDA的警告信促使美国对南新公司在印度生产的多个仿制药和原料药发出了禁令，警告信指出，南新印度工厂的记录保存规范有问题，预防污染的措施也未经过验证 。 • 在2006年6月的警告信中，FDA称Paonta Sahib工厂的稳定性试验有偏差。 • 对于Dewas工厂，主要生产头孢菌素、半合成青霉素和非β-内酰胺类产品， FDA称，用于那些防止这些药品潜在交叉污染的措施不够充分 。 8.US. FDA. FDA Issues Warning Letters to Ranbaxy Laboratories Ltd., and an Import Alert for Drugs from Two Ranbaxy Plants in India. FDA News. September 16, 2008 http：//www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01886.html

  49. 一项观察比较三种头孢噻肟制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究一项观察比较三种头孢噻肟制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究 品牌原研药含不溶性颗粒物少 • 运用微孔滤膜过滤三种头孢噻肟制剂（原研药和两种仿制药），图示为5×1g药物滤过后在解剖显微镜下看到的残留物。这些颗粒物容易阻塞微循环。 • A： 原研药基本看不到不溶性颗粒 • B和C：可看到较大的不溶性颗粒 原研药A (Claforan) 印度仿制药B (Cefantral) 印度仿制药C (Taxim) 13.Lehr et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002, Vol 165(514-520)

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