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演进的历程

演进的历程. * 单纯形态 17 世纪显微镜， 1880 Ehrlich 细胞染 色法 Wright ， Giemsa * 加组化 1976 ， FAB 分型 (1976)(M, morphology) 急、慢，急淋、急非淋 *加免疫表型 (I immunotyping), MI (85-86) * 加细胞遗传学检查 (C cytogenetics) MIC(80 年代） *加分子生物学检查 (M molecular morphology), 90 年 ,MICM 分型

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演进的历程

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Presentation Transcript

  1. 演进的历程 *单纯形态 17世纪显微镜，1880 Ehrlich 细胞染 色法Wright，Giemsa *加组化 1976，FAB 分型(1976)(M, morphology) 急、慢，急淋、急非淋 *加免疫表型 (I immunotyping), MI (85-86) *加细胞遗传学检查(C cytogenetics) MIC(80年代） *加分子生物学检查(M molecular morphology), 90年,MICM 分型 *WHO 2001,2008 分型,基因的改变

  2. FAB 分型 AML Mo,M1,M2,M3,M4,M4Eo M5a,M5b, M6,M7 ALL L1,L2,L3 FAB L1 25% 属T;75%属B;早期前B 前B 90%;10%B(T:B=1:3) FAB L3 75%属B FAB L2 5%属T; T:B=1:20;10%早期 B;15%B,10%前B

  3. 1976 FAB分型法 1985 修订补充提出AL FAB分型诊断标准,急淋（L1、2、3）、急非淋（M1、2、3、4、5、6、7） • 全国白血病分类分型建议 2001,2008 WHO 分型

  4. MDS命名及分类的演变 1982 FAB 分类 RA, RARS, RAEB, RAEB-T,CMML, MDS-AL 2001 WHO 分类 5q-综合征,RA, RARS, RCMD,RSCMD,RAEB-I,RAEB-II,MDS-U • 2008 WHO RCUD(RA,RN,RT),RARS,RCMD,RAEB-I, RAEB-II,MDS-U,MDS5q- •MDS/MPN:CMML, aCML,JMML,MDS/MPN,RARS-T

  5. (2008 WHO号分类及 分型)

  6. MICM 分型及其检测 *形态学（M）（组织化学）、免疫表型（I）、细胞遗传学（C）、分子生物学（M）(融合基因) *MICM(G)（基因表达、结构） 的可能。

  7. 一.形态学检查 常规:Wright, Giemsa 染色,组化 特需:电镜,荧光显微镜 (一)白细胞增多

  8. 1.淋巴细胞增多原因 免疫性或反应性淋巴增生性疾病- 非典型淋巴增生(AIL): 病毒感染,自身免疫性疾病,组织细胞性坏死性淋巴结炎,Castleman 病,FAS突变引起的自身免疫性淋巴细胞增生综合征 小淋巴,大颗粒淋巴,NK淋巴细胞 *恶性克隆性增生 淋巴、NK、大颗粒淋巴细胞性白血病 淋巴瘤并发白血病 *良性转向恶性

  9. 组织细胞性坏死性淋巴结炎 •坏死性淋巴结炎,病毒性淋巴结炎.Kikuchi (菊池)病,1970年报道.多见于东方人(日本、中国） •发生在青壮年，女稍多于男 •发热，颈部淋巴结肿大，可有痛，白细胞增高或减少，外周血中有异形淋巴细胞。 淋巴结活检，淋巴结中可见组织细胞增多， CD8+T 细胞，有坏死灶 •抗生素治疗无效。病程数周至数月。激素可退热

  10. •基因突变-FAS突变引起的自身免疫 淋巴增生综合征(ALPS) *1967年初次报导,又名Canale-Smith综合征 *常染色体显性遗传,外显率不一.大多发生在儿童,成人也可发病 *肝、脾、淋巴结肿大，血液中淋巴细胞增多，生存期延长 *自身免疫性溶贫,血小板减低少,粒细胞减少 *淋巴细胞上FAS基因突变，凋亡受阻。可演变为淋巴瘤

  11. 淋巴瘤侵犯外周血或/和骨髓 淋巴瘤类型 外周血 % 骨髓% T-ALL/淋巴瘤 成人TALL/淋巴瘤 前B细胞淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 80 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 1/3(SLL) 淋巴浆细胞淋巴瘤 46~49 滤泡性淋巴瘤 24 边缘区B细胞淋巴瘤 ±绒毛淋巴细胞 10~44 Burkitt淋巴瘤 20 套细胞淋巴瘤 20~80 弥漫大B细胞淋巴瘤 10~15 间变性大淋巴细胞淋巴瘤 30

  12. 多毛淋巴-伴绒毛淋巴细胞脾性淋巴瘤 (Parry-Jones N Br J Haematol 2003,123:370) N=129 年龄中位 69 (39-90) 男:女 0.9 临床特点: 脾大. 临巴结及肝肿大少见 白细胞 1600,血小板 145000, Hb 11.8gm 转归: 27% 不治, 10% 转变为高危淋巴瘤 中位生存期 13 年 治疗: 脾切除有效

  13. 大颗粒淋巴细胞(LGL)增生 四种类型 CD3,CD4,CD8,TCRαβ,γδ +,CD56、CD57+ 1.反应性一过性增生 继发于感染,如结核等,逆转录病毒、HTLV-1感染活化T细胞导致(克隆性)增生 2.慢性LGL增生,34%血液中有自身抗体,IgG,CIC增高,类风湿因子2%阳性, 病程可达4年 3.惰性LGL白血病 大多发生在老年人,30~40%无临床表现,但有粒细胞减少、贫血、多发性关节炎，MTX，环孢素，CTX治疗有效 4.侵袭性LGL白血病 病程短,预后差

  14. NK细胞 性质 淋巴细胞亚群,来自骨髓,不表达T,B细胞表面标志,细胞毒效应,无需抗原预先致敏,与T细胞更接近 慢性NK细胞增多 正常人外周血中NK细胞约占15%,可在ITP,MDS NHL,实体瘤,各种皮肤、神经系统疾病中增高，但短暂。 血中长期良性增多，无染色体改变，名为慢性NK淋巴细胞增多症（CNKL）或NK细胞系颗粒淋巴细胞增多症 CNKL发生年龄中位60,5.NK细胞0.6109/L,40%,可有轻度至重度贫血,可有症状(发热、肌关节酸痛、皮肤病变、口腔溃疡、外周神经病变），病程呈良性，中位生存5年 伴CD56+表达的疾病 CNKL，NK-LGL白血病，NK白血病/淋巴瘤、NK样T细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，移植后T细胞增生症，S-100+（钙结合蛋白）淋巴细胞增多症，急性白血病

  15. (2)区分反应性和肿瘤性淋巴细胞 *形态学检查 这是淋巴增生性疾病伴血象和骨髓象改变的诊断基础, 包括组化检查,过氧化物酶,糖原,非特异性脂酶等. 淋巴组织病理学检查. •异形淋巴细胞,幼淋,浆细胞样,卷边样淋巴,一般为免疫反应性淋巴细胞,如卷边样淋巴见于EBV 所致传染性单核细胞增多症,浆细胞样淋巴见于Castleman 病. 占白细胞的10~20%, 随病情的好转而消失,但可数月 •核染质松,有核仁,核畸形,肿瘤细胞 •有毛淋巴: 短毛见于脾淋巴瘤,长毛见于毛细胞白血病

  16. *其他检查 IgH 基因重排 (杨华2006用VH1,VH2,VH3引物检测,IgH重排42/44 B-NHL,4/15 T-NHL,0/5反应性淋巴细胞增生) TCR αβδγ基因重排 (Venkatraman L ,J Clin Path,2006,59:1160),14例细胞学NHL,4例可疑NHL 2例非典型淋巴增生,13例反应性淋巴细胞增生,结合TCR,IgH重排,17例明确为NHL,包括5/6疑NHL,一例不典型增生) 染色体检查 急淋 60~90% 异常，60%左右特异性改变 数目异常、缺失、移位、重排 慢性淋巴增生性疾病 CLL 20~50% 毛细胞白血病 20%. MM 50~70%，慢性T40~50%， 成人T 25% 淋巴瘤 HL 1/3，NHL 80% 有克隆性染色体异常

  17. 2.中性粒细胞增多 反应性 感染，溶血，失血，组织破坏等，成熟粒细胞为主，类白血病反应,可有幼幼稚粒细胞 恶性克隆性增生 急、慢性白血病 一般易鉴别，AKP积分

  18. 3.嗜酸细胞增多的分类(非特发性)（一） 1.反应性 感染(细菌,霉菌),寄生虫,变态反应病(哮喘,过敏性鼻炎,皮炎),药物反应(如乙胺丁醇等) 2.伴随其他疾病 结缔组织病,胃肠道病,疱疹性天疱疮,Churg-Strauss综合征,Loeffler综合征,恶性肿瘤(Hodgkin淋巴瘤),Addison病,血管淋巴样增生 3.克隆性 急性EOS白血病，急性髓、淋巴细胞白血病伴EOS，慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞增多综合征CEL/HES（WHO),系统性肥大细胞增生伴EOS，FIP1L1-PDGFRα,PDGFR β突变+嗜酸细胞增多

  19. 嗜酸细胞增多 非原发性 原发性 对格力卫 反应性 伴随于已知病 克隆性病 有效 无效 寄生虫,霉菌 结缔组织病,疱疹性 急性EOS白血病, 变态反应 天疱疮,Churg-Strauss AML-ALL伴EOS增高 药物反应 综合征,Loeffler 病 CEL/HES 霍奇金淋巴瘤, 系统性肥大细胞增多 有的胃肠道病 症伴EOS增多 del(4),5q(1;13)FIPIL1+ PDGFRαβ突变

  20. 区别反应性(或良性)与克隆性EOS *临床 原发病，侵袭性表现 *形态 原始细胞高,>20%为急性EOS白血病,胞浆中嗜酸颗粒+嗜碱如CEL/HES *核型改变 del(4)(q12), 5q(31;33)等 *分子生物学、基因检查，FILIP1-PDGFRα， PDGFRβ突变，TCR重排，WT-1阳性

  21. 4.单核细胞 • 正常 外周血中3~8% • 增高 （1）反应性 亚急性、慢性感染，如结核，SBE，霉毒，原虫感染，带状疱症感染 （2）恶性 急、慢性单核细胞白血病

  22. （二）意义 1.诊断 血细胞形态学检查仍是血液病，尤其是白血病诊断及确定其类型的基础，

  23. 急非淋白血病 组化 Ml M2 M3 M4 M5 M6 M7 POX + ++ ++ ++   - 苏丹黑 + + + +   - 酯酶 + + + ++ ++ + + 氟化钠抑制 部分 部分 部分 部分 抑制 不抑制 PAS - - - - - + +

  24. 2.形态与治疗的关系 类型 治疗方法 预后 CR 5YOS 急性白血病 髓系 蒽环+Ara-C 60%-85% 15-35% M3 ATRA, As 85%-92% 85-90% M5 同上,VP16,H 较M1,M2低 淋系 VAP, 门冬 80%-90% 30-40% 慢性白血病 慢粒 格力伟 90-95% 慢淋 瘤可宁 2-10 年 复达拉滨

  25. 287 Daniel AA. Am J Clin Path,2003,119:672

  26. 二.免疫表型及分型 (一)方法的改进 *用单抗标记免疫荧光,流式细胞术, 多标记 *表达标记 以CD+%表达, CD=分化抗原丛 CD 现已 >304 （二) 应用及意义 1.白细胞 的分化 淋巴细胞 T，B，NK 细胞以及它们的分化只能通过分化抗原(CD)的检测于以明确

  27. T细胞的免疫表型 胸腺祖细胞 胸腺细胞 成熟T细胞 CD1 + CD2 + + CD3 + cCD3 + + CD4 + + CD5 + + CD6 + CD7 + + + CD8 + + TdT + +

  28. (2).用于急性白血病的免疫学分型 及其进一步的分型(FAB→WHO) 淋巴 T细胞 CD3，CD4，CD5,CD8，CD2，CD7， B细胞 CD19，CD20，CD21，CD22， 髓单细胞 MPO, CD13，14，15, CD33 造血前体细胞 CD34 巨核血小板 CD41，42

  29. NK细胞分化的免疫表型 分化期及NK细胞病CD161 CD56 CD94 Pre-NK + Immature NK + + Mature NK + + + Blastic NK lymphoma /leukemia - + - ANK leukemia/lymph - + + strong NK activity Mori KL.Br J Hematol，2001,115:225

  30. 急淋的免疫分型

  31. FAB 分型的免疫分型 AML Mo,M1,M2,M3,M4,M4Eo M5a,M5b, M6,M7 ALL L1,L2,L3 FAB L1 25% 属T;75%属B;早期前B 前B 90%;10%B(T:B=1:3) FAB L3 75%属B FAB L2 5%属T; T:B=1:20;10%早期 B;15%B,10%前B

  32. (3) 与预后的关系 (1）AML 表型越不成熟，预后越差，表达淋系(双表型)预后差 AMLo POX(一) 淋、巨核表达 （一）预后差

  33. 287 Daniel AA. Am J Clin Path,2003,119:672

  34. 中 中华实验血液学杂志2007,15:423

  35. Mason KD, Blood Rev, 2006,20(2):71

  36. CD33,CD34 for risk stratificationin elderly AML Risk group CD33 CD34 Poor risk - - + + Intermediate risk - + Favorable risk + - Plesa C, Cancer, 2008,112(3):572, n=273

  37. (2) ALL

  38. 成人T-ALL 亚型比较(658 例) 前T-ALL 成熟T-ALL 免疫表型 CD1, CD7 CD3 发生率 19% 81% CR 71% 90% 治疗失败 9% 5% 5年生存率 42% 46% 12年生存率 39% 46%

  39. (3)Biphenotypic leukemia

  40. 4. 检测微小残余病变(MRD) • AML 用多色流式细胞仪检测特殊免疫表型(一个或一组),敏感性可达0.1%至0.01%.一般来说,MRD 的存在,预后较差 • ALL 在小儿ALL 中用得较多 • CLL/SLL 敏感性与PCR法相近

  41. BALL-MRD检测示例090817-6GQC Diagnosis 09-07-08 Blast:89.9% 1month of treatment 09-08-17 Blast:<0.01%

  42. N=128 children AML

  43. 中国实验血液学2007,15:696

  44. 5. 指导治疗 预后差的表型化疗强些或早期 BMT 成人ALL诱导缓解（根据分型） 分型 方案及效果 L3 传统方案 CR30-40% 加HD-Ara-C，CTX CR可达70%-80%，5年DFS 50% 前B及T 加大剂量Ara-C+MTX

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