HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE SURCHARGES EN FER NASH Annecy 2011

1. HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE SURCHARGES EN FER & NASHAnnecy 2011 Marc RUIVARD M�decine Interne CHU Estaing Clermont-Ferrand

2. Surcharges en fer / HSD / Plan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique (HSD) ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance NASH : r�le du fer Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

4. Les r�les indispensables multiples du fer

5. R�le pro-oxydant potentiellement toxique R�action de FENTON : H2O2 + Fe2+ ? OH? + OH- + Fe3+

11. R�gulation de l�absorption intestinale du fer et de sa lib�ration des macrophages= effet inhibiteur de l�HEPCIDINE sur la FERROPORTINE Facteurs modifiant la production d�hepcidine : Hypoxie (an�mie): HIF-1? Etat de repl�tion en fer +++ : Bone Morphogenic Protein (BMP6) et TMPRSS6 = sensor ++ (Du et al. Science. 2008; 320: 1088) Inflammation

12. Surcharges en ferPlan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique (HSD)ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance NASH : r�le du fer Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

13. L�h�mochromatose g�n�tique (type 1) : premi�re maladie g�n�tique en France Maladie r�cessive autosomique : g�ne HFE, mutation CY282 (Feder, Nat Gen 1996) Accumulation progressive de fer : cirrhose et cancer du foie > 50 ans, asth�nie, arthropathie, ost�oporose, m�lanodermie, atteinte hypophysaire, diab�te, atteinte cardiaque *. Atteinte ph�notypique totalement pr�venue par les saign�es : d�pistage pr�coce (CST)

14. Cause de l�h�mochromatose g�n�tique:augmentation de l�absorption intestinale du fer

15. Diagnostic de l�h�mochromatose g�n�tique

16. H�mochromatose g�n�tique HFE: indication de la ponction biopsie h�patique Pour d�tecter une cirrhose si ASAT ? et/ou h�patom�galie et/ou ferritine > 1000 �g/l

17. CST ? 60%G�ne HFE non mut� Sujet < 30 ans et ferritine �lev�e: suspecter une H�mochromatose de type 2= H�mochromatose juv�nile Tableau clinique : surtout hypogonadisme et insuffisance cardiaque pr�dominants H�patite aigu� grave ou pouss�e insuff. cardiaque d�clench�es par vitamine C 2 anomalies g�n�tiques en cause (�galement autosomique r�cessive) Soit mutation du g�ne de l�hepcidine (HAMP) Soit mutation du g�ne de l�h�mojuv�line (HJV)

18. CST ? 60%G�ne HFE non mut�Ferritine normale ou �lev�esuspecter une H�mochromatose de type 3 Tableau clinique : idem h�mochromatose type 1 (HFE) Mutation sur le r�cepteur 2 de la transferrine

19. Les autres surcharge en fer d�origine g�n�tique ne sont pas des h�mochromatoses Pas de ph�notype h�mochromatose connu associ� FerroportineH�t�rozygote composite C282Y/H63D Homozygote H63D

20. H63D/C282Y et H63D homozygote Surcharge en fer inconstante et mod�r�e Toxicit� si autre facteur: h�patite C, alcool, st�atose Certains H63D homozygotes ont un CST �lev�: ph�notype h�mochromatose tardif ???

21. Surcharge en fer li�e � une mutation sur la ferroportine Autosomique dominante Mutations nombreuses, pfs restreintes � une seule famille Hyperferritin�mie mod�r�e, CST normal Saign�es pas toujours bien tol�r�es Fibrose h�patique si autre facteur ?

22. Ac�rul�oplasmin�mie Autosomique r�cessive Probl�me de sortie du fer de certaines cellules Fer s�rique bas Toxicit� neurologique ++++ Traitement par desferroxamine

24. Pause questions�

25. Surcharges en ferPlan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique (HSD) ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance NASH : r�le du fer Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

26. Syndrome m�tabolique: cause commune de surcharge en fer

27. H�patosid�rose dysm�tabolique: Premi�re cause de surcharge en fer 1997: ��a new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation��  Moirand, Lancet 1997;349:95-97. 20% des hommes avec une surcharge pond�rale ont une ferritine > 300 �g/l  (Haap, Diabetologia 2002; 45 : A174.) 28% des hommes et 12,2% des femmes de plus de 67 ans ont une surcharge en fer  (cohorte de Framingham, Fleming 2001)

29. Insulinor�sistance: les stocks de fer sont r�ellement augment�s Il existe une surcharge vraie, accessible � des soustractions sanguines Guillygomarc�h, J Hepatol 2001;35:344 La ferritine surestime la surcharge en fer (pour un m�me taux, le fer mobilisable est 2 fois moins important que dans l�h�mochromatose) Guillygomarc�h, J Hepatol 2001;35:344 La di�t�tique seule entra�ne une baisse mod�r�e de la ferritine (- 150 �g/l en moyenne) Piperno Liver Int 2004.

30. Origine de la surcharge en fer : inconnue

31. Origine de la surcharge en fer : inconnue

32. D�finition h�patosid�rose dysm�tabolique ? Crit�res Sd m�tabolique (IDF 2005) Tour de taille > 94 cm (H) ou > 80 cm (F) Autres crit�res : HDL < 0,40 g/l (0,50 pour les femmes) HTA ? 130/80 Glyc�mie ? 1g TG ? 1,5 g/l

33. Evaluation non invasive de la surcharge en fer par IRM (Gandon Lancet 2004) Surcharge significative si Fer h�patique > 60 �mol/g

34. Cons�quences de la surcharge en fer dans l�h�patosid�rose dysm�tabolique ? Les dons de sang am�liorent l��quilibre du diab�te (Bofill. Metabolism 1994) Etude interventionnelle (Phl�botomies) chez 28 patients avec diab�te de type 2 (Fernandez-Real, Diabetes 2002;51:1000) : baisse de l�Hb AIC

35. HSD ou surcharge en fer li�e � l�insulino-r�sistance : traitement Prise en charge di�t�tique et exercice physique +++ effet sur le risque cardio-vasculaire mais baisse mod�r�e de la ferritine Ex 570 �g/l ? 410 �g/l (Piperno Liver Int 2004) Proposition personnelle:saign�es si ferritine > 800 �g/l (voire 1000 ?) et surcharge confirm�e en IRM (> 60 �g/l au moins)

36. Surcharges en ferPlan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique (HSD) ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance NASH : r�le du fer Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

37. St�atose / NASHD�finition - �pid�miologie St�atose simple = ��non alcoholic fatty liver disease�� (NAFLD) : 10% des adultes (30% � 50% USA)75% si diab�te de type 2 H�patite st�atosique non alcoolique (NASH) :d�finition histologique (th�orique)20% des patients ob�ses 2 % de la population adulte (6% � 12% USA)risque de cirrhose jusqu�� 15% � 5 ans? Transa augment�es + s�rologie h�patite n�gatives = 35% de NASH

38. St�atose / NASHCirconstances de d�couverte Augmentation des transaminases entre 1,5 et 10 N Augmentation ?GT et phosphatases alcalines Echo, TDM, IRM (mauvaise sensibilit� pour �valuer la st�atose) Eliminer autres causes d��l�vation des transa ++:AlcoolM�dicamentsVirusH�patite auto-immuneH�mochromatoseRares : maladie c�liaque, Addison, d�ficit ?1AT

39. NASH : indication de la PBH Pas de consensus, non syst�matique +++ Suspicion clinique de cirrhose Suspicion de cirrhose sue les examens non invasifs dont Fibroscan Sue les biopsies, la st�atose a souvent disparu (ou jamais pr�sente) chez patient avec NASH/cirrhose

42. R�le du fer dans la cirrhose et la gen�se du HCC sur NASH?

46. St�atose / NASHRisque de carcinome h�pato-cellulaire (HCC) L�ob�sit� est un risque de HCC (OR 1.5 � 4) La NASH conf�re probablement une grande partie du surrisque de HCC li�e � l�ob�sit� Risque HCC si NASH surajout�e : Cirrhose �thylique RR = 3.2 Cirrhose idiopathique RR = 11 Cirrhose VHC RR = 2.8 ? R�le NASH dans la survenue du HCC associ�e � d�autres pathologies h�patiques +++

47. Syndrome m�tabolique et cancer + 10 cm de tour de taille = +13% de risque de cancer (Pr�sentation orale EASD Stockholm 2010)

48. Cancer du pancr�as et metformineDonghui, GASTROENTEROLOGY 2009;137:482�488 Risque (OR ajust�) de cancer du pancr�as Diab�te OR = 2,37 (p < 0,01) Ob�sit� OR = 4,21 (p < 0,01) Chez les diab�tiques (OR ajust�s de cancer pancr�as): Sulfamides/glinides OR = 2,52 (p < 0,01) Insuline OR = 4,99 (p < 0,01) Glitazones OR = 1,55 (p = 0,21) Metformine OR = 0,38 (p < 0,01)

49. Crit�res histologiques h�patiques combin�sPas d�efficacit� pyoglitazoneEfficacit� vitamine E ?

50. Surcharges en ferPlan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

51. Ethylisme et surcharge en fer Alcool : inhibition de l�hepcidine (Harrison-Findik J Biol Chem 2006 ) R�le du fer dans l�apparition de la cirrhose? Aggravation h�mochromatose par l�alcool ++

52. Les autres causes de surcharge en fer Intoxication �thylique chronique +++: augmentation de l�absorption du fer par inhibition de l�hepcidine (Harrison-Findik J Biol Chem 2006 ) An�mies chroniques H�molyses chroniques compens�es (microsph�rocytose) Insuffisants r�naux h�modialys�s Porphyrie cutan�e tardive

53. Surcharges en ferPlan de la pr�sentation M�tabolisme du fer, implications cliniques Les surcharges en fer d�origine g�n�tique L�h�patosid�rose dysm�tabolique ou surcharge en fer li�e � l�insulinor�sistance Les autres causes de surcharges en fer Diagnostic d�une hyperferritin�mie

54. Hyperferritin�mie:Ferritine > 200 �g/l (femme) > 300 �g/l (homme) Examen clinique : Alcool ? IMC Tour de taille TA H�patom�galie ? (Articulations, m�lanodermie, hypogonadisme�)

55. Hyperferritin�mie:Ferritine > 200 �g/l (femme) > 300 �g/l (homme) Biologie :  NF, r�ticulocytes haptoglobine, ASAT, ALAT, ?GT, VS (CRP), TSH, EAL, glyc�mie, Coefficient saturation de la transferrine ++

56. Les 3 grandes causes de surcharge en fer Ethylisme H�patosid�rose dysm�tabolique H�mochromatose g�n�tique