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Syndrome d’activation macrophagique. Véronique LERAY DESC réanimation médicale Juin 2007- Nice. Historique. Scott 1939. « Histiocyte society » 1987 Lancet. Risdall 1979. « Réticulose medullaire histiocytaire ». « Sd hémophagocytaire réactionnel » viral ou SAM.

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Syndrome d’activation macrophagique


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Presentation Transcript
  1. Syndrome d’activation macrophagique Véronique LERAY DESC réanimation médicale Juin 2007- Nice

  2. Historique Scott 1939 « Histiocyte society » 1987 Lancet Risdall 1979 « Réticulose medullaire histiocytaire » « Sd hémophagocytaire réactionnel » viral ou SAM • Classe I: histiocytose langerhansienne • Classe II: histiocytose non langerhansienne • bénigne =SAM • Classe III: histiocytose maligne Activation et prolifération histiocytaire et lymphocytaire bénigne

  3. Définition-terminologie • Syndrome activation macrophagique ou lympho-histiocytaire (= SAM ou SALH) Entité clinico-biologique • Syndrome hémophagocytose (= SHP) Histo-anapath • Hémophagocytose lympho-histiocytaire (=HLH) Nosologie SAM=SHP=HLH

  4. Epidémiologie • Rare mais sous estimé+++ • 1 à 4% hémophagocytose dans les myélogrammes • Reiner Medecine 1988 • Shirono Eur J Haematol 1995 • Enfants: 1 cas / 1 million d’enfants • Incidence annuelle 4 cas/an chez les sujets > 16 ans • Pas d’age de prédilection (étiologie change avec l’age) • Sex ratio M>F (1,2)

  5. Classification SAM primaire SAM secondaire Agents exogènes -virus, bactérie, parasites • Lymphohistiocytose familiale • - Mutation perforines • - Mutation chr 9 • - Autres mutations • Déficits immuns • - Griscelli syndrome • Sd lymphoprolifératif • lié à l’X • Chediak-higashi SAM Maladies auto-immune Néoplasie, Immunodépression Médicamenteuse DRESS Janka. Br J of Hematol. 2004

  6. Etiologies Analyse des 8 plus grande séries (n=306) Risdall, Reiner, Albert, Tiab, Sailler, Wong, Tsuda, Kaito 6% 18% 7,2% 48,4% 29,7% LymphomeT>Nk>B (20%) Autres hémopathies (8,2%) Tumeur solide (1,6%) Virale (28,4%): CMV++, EBV (2/3), HIV, HSV Bactérienne (15,4%): intrac ++, Mycobactéries Parasites/champignons (5,2%) Lupus +++, Still, PR, polyangeite micros, Sarcoidose, sclérodermie, connectivite D’après Karras et al Rev Med Int 2002

  7. « TRIGGER » Infection, lymphome, déficit immun, maladie auto-immune…. Activation lymphocytes CD4 Macrophage activés TNF-α, IL-1, IL-12 IL-18 Th1  Th2 Infiltration tissulaire ORGANOMEGALIE IL-2, IFNγ M-CSF, IFN-γ, TNF-α Cytokines proinflammatoires IL-1, IL-6, TNF-α, G-CSF Fièvre, pancytopénie, inflammation Fas-L Apoptose Cytopénie DMV Lymphocytes CD8 Pradalier. 2004 Pathol Bio;52:407-414

  8. ORAGE CYTOKINIQUE !

  9. Cytokines et SAM

  10. Manifestations cliniques Début brutal ! Karras. Rev Med Int 2002

  11. Éruption papulonodulaire et réticulée dos et racine des membres

  12. Manifestations biologiques  Bi- ou pancytopénie • Thrombopénie: précoce et sévère (CIVD) 86,8% • Anémie 81,4% • normochrome normocytaire arégénérative • hémolyse intratissulaire et erythroblastose • Leucopénie: tardive (lympho- et stt neutropénie) 67,7% LDH: augmentation quasi constante (reflet de la lyse c)  Hypertriglycéridémie: précoce,>10N  Hyperférritinémie: très élevé, >3000μg/l: orientation +++ corrélés à l’activité du SAM  Trouble de l’hémostase34,9% hypofinogénémie +/- CIVD  Atteinte hépatique67,1% • Cytolyse: précoce parfois sévère (ALAT) +/- IHC • Cholestase: = tardive  Hyponatrémie: fréquente (SIADH) Karras. Rev Med Int 2002

  13. Cytologie et histologie Myélogramme: examen le + sensible (> BOM) • Moelle riche • Infiltration médullaire par des histiocytes d’aspects bénins • > 3% macrophages médullaire Tsuda Int J Hématol 1997 • > 2%macrophages médullaires Wong Am J Med 1992 • Signes d’hémophagocytoses + erythroblastose fqte HEMOPHAGOCYTOSE ≠ SAM A REPETER ! •  Biopsie médullaire: bilan étiologique SAM •  Biopsie ganglionnaire • Biopsie hépatique: infiltrat sinusoidal par macrophage hémophagocytose (50% des cas) •  Splénectomie •  Peau, poumon: + rare

  14. Images d’histiocytes hémophagocytaires CD68+ contenant des lymphocytes intracytoplasmiques nécrosés Nodules inflammatoires douloureux

  15. Histocyte Society 1991/2004 Cliniques Fièvre > 7 jours splénomégalie Biologiques Bi- ou pancytopénie avec moelle riche TG > 2 mmol/l et/ou fibrinogène < 1,5g/l Ferritine> 500 μg/l  sCD25 sanguin Histologiques Hémophagocytose (medullaire, splénique, GG) Absence de signe de malignité Imashuku 1997 Int J Hematol Cliniques Fièvre > 7 jours Biologiques Bi- ou pancytopénie moelle riche Ferritine > 1000ng/ml LDH> 1000 UI/ml Histologiques Hémophagocytose (medullaire, splénique, GG) Critères diagnostiques Tous les critères doivent être présents 5 critères doivent être présents

  16. Mortalité • Infection: 40% mortalité • VIH: 70% • Lymphome:60 à 100% Karras et al. Rev Med Int 2002

  17. Clinique Etiologie ++ Age > 30 ans Absence d’adénopathies ou splénomegalie TTT immunosuppresseur préalable Biologique Cholestase hépatique +++ Hb < 10, Plaq < 100.000 Hyperferritinemie >500µg/l PDF >10ng/ml b2 microglobulinemie >3ng/ml IFN-γ >30 UI/l, sIL2-R >10000 ( survie 5 ans 36% vs 78%) TNFа Facteurs pronostics Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 Kaito et al Eur J haematol, 1997

  18. SAM en réanimation FDR de surmortalité du sepsis ? Mortalité 50-88%

  19. SAM et DMV • SAM peut faire partie d’un SDM • SAM apparaît avant et disparaît après DMV • Même Trigger : infection virale ou bactérienne • Même cytokines impliquées • Gauvin et al, Crit care Med; 2000 • Reiner et al, Medicine, 1998 • (adulte 4 SAM sur 23 DMV)

  20. Traitement: que faire en réanimation ? • Traitement symptomatique • Traitement étiologique +++ • Traitement anti-viral (HSV,VZV, CMV), bactérien, anti fungique, chimiothérapie • Traitement immunosuppresseur • Étoposide (VP 16) Imashuku et al. J Clin Oncol. 2001 • corticothérapie • Ciclosporine • Immunoglobuline IV • Anti-TNFa (étanercept et infliximab) URGENCE Lymphome, infection (EBV++) pathologie auto-immune, infection infection auto-immune Henzan et al. Am J Hematol. 2006

  21. Les immunoglobulines intra-veineuses 78% Succès 38% Viral (3) Bactérien (3) Fungique (3) LED (3) Déficit immun (2) Lymphome (2) n= 17 1,6 g/kg/j 3 jours Larroche.Ann Med Int, 2000; 151: 533-539

  22. Traitement symptomatique Traitement étiologique Forte dose corticoides Pic de ferritine > 2j Pas d’infection EBV Pas de néoplasie Néoplasie Infection EBV Ciclosporine + Etoposide ou chimiothérapie (étiologie) Ig IV 1-2g/Kg 2j Si échec Si échec Etoposide/polychimiothérapie Ac anti thymocyte Échange plasmatique Splénectomie Greffe de moelle Etoposide/ ciclosporine Si échec Emmenegger 2005. SwissMed:135:299-314

  23. Conclusion • Pathologie grave avec mortalité élevée • Rare mais sous estimée! • Activation LT + macrophage « orage cytokinique » • Tableau clinico-biologique non spécifique: ensemble d’arguments 1) Dosage ferritine 2) Myelogrammes répétés 3)Bilan étiologique ++ • Pronostic dépend de la précocité du traitement: urgence thérapeutique • Pas de recommandation de traitement • Collaboration multidisciplinaire • Existence d’un « SAM de rea » ? 

  24. Bicytopénie fébrile + hyperferritinémie=Myelogrammes

  25. Bibliographie • Reiner Medecine 1988 • Shirono Eur J Haematol 1995 • Janka. Br J of Hematol. 2004 • Karras et al Rev Med Int 2002 • Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003 • Kaito et al Eur J haematol, 1997 • Stephan et al Chest 1999 • Stephan et al Clin Inf Dis 1996 • François et al Ann Fr Anest reanim 2001 • François et al Am J Med 1997 • Gauvin et al, Crit care Med; 2000 • Larroche.Ann Med Int, 2000 • Reiner et al, Medicine, 1998 • Henzan et al. Am J Hematol. 2006 • Emmenegger 2005. Swiss Med: