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PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT

PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT. Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU Salzburg. WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?. Begriffe Allergie - Pseudoallergie Soforttyp- - Spättyp-Allergie

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PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT

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  1. PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHKEIT Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU Salzburg

  2. WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ? • Begriffe • Allergie - Pseudoallergie • Soforttyp- - Spättyp-Allergie • Gefahrensignale erkennen • Blasen, Pusteln, Vaskulitis … • Gefährliche Syndrome kennen • DRESS, SJS/TEN, AGEP • „Gefährliche“ Medikamente kennen • Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide … • Kreuzreaktionen

  3. EPIDEMIOLOGIE • USA •  jährl. 106 000 an UAW • 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW • meist Haut mitbetroffen • leicht wahrgenommen • innere Organe „underreported“ • ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in 20%

  4. innerhalb der kutanen allergischen/pseudo-allergischen UAW Antibiotika ca. 50% v.a. ß-Laktame, Sulfonamide NSAR ca. 20% ZNS-wirsame Med. ca. 10% v.a. Antikonvulsiva Kardiovaskuläre Med. ca. 6% bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel Gold TMP/Sulfonamid Cephalosporine ACE-Hemmer Häufigste Auslöser allergischer UAW

  5. Patientenabhängig Pharmakogenetik (Metabolisierungstyp) Immunogenetische Faktoren (HLA-Typ) Weibliches Geschlecht Hohes Alter (Polymedikation) Arzneimittelbezogen Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen Reaktivität des Arzneimittels Entstehung reaktiver Metabolite Applikationsart kutan > p.o. > i.v. Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen) Dosis (niedrig > hoch) Therapiedauer (kurz > lang) Therapiefrequenz (intermittierend) Zugrunde liegende Faktoren Virusinfektionen Lymphoproliferative Erkrankungen Autoimmunerkrankungen RISIKOFAKTOREN

  6. DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE • Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff • IgE, T-Zellen … • sehr spezifisch • abhängig von der Struktur • gelegentlich gefährlich (fulminant) • Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline)

  7. DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE • oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit • Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei Erstkontakt möglich • Ähnliche Sy wie Allergie • Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation) • Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese) • Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …) • Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR)

  8. Pseudoallergie oder Allergie? • IgE eher bei • Penicillinen, Cephalosporinen • Pyrazolonen • Quinolonen • (rekombinanten) Proteinen

  9. Pseudoallergie oder Allergie? • Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …) • Röntgenkontrastmittel • ….. • gelegentlich auch immunologisch • Hauttests, Serologie, LTT negativ!

  10. PATHOGENESE • Hapten-Hypothese • Med. od. deren Metaboliten zu klein für Immunantwort → Bindung an körpereigene Proteine • „Danger“-Modell • nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend • zu Beginn der Immunreaktion Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress) • durch Medikament selbst • durch z.B. glz. bestehende Infektion

  11. SOFORTTYP-REAKTION • Minuten bis 1 h • anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik • pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. → potentiell gefährlich!

  12. VERZÖGERTE REAKTION • frühestens nach mehreren Stunden • verschiedene pathophysiologische Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik • z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch → Hämolyse), Typ III-Reaktionen (Immunkomplexe → z.B. Vaskulitis) …

  13. SPÄTREAKTION • ab ca. 8. Tag • klassisches „maculopapulöses“ AME • pustulöses AME • bullöses AME • systemische Kontaktdermatitis • fixes AME • Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts – Syndrom (DRESS)

  14. ANAMNESE • RAST • HAUTTESTS • Prick • i.c. – Test • Epikutantest • LTT, BRT, CAST ….. optimal nach 4 – 12 Wochen

  15. PROVOKATIONSTEST • golden standard • hohe negative und positive Aussagekraft • Nutzen/Risiko – Abwägung • Grenzen der Provokationstestung: • falsch +: • vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria, Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen • falsch -: • zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva

  16. ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ERFAHRUNGSWERTE • Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antihypertensiva • Intervalltherapie > durchgehende Therapie • letztverabreichtes Medikament oft wahrscheinlicher • bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 – 7 Tagen • Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen • Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Intoleranz • topisch > i.v. > p.o.

  17. GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION • Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie) • Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln • Schmerzhaftigkeit der Haut • Schleimhautbeteiligung • Gesichtsödem • Lymphknotenschwellungen, Fieber, Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …)

  18. 1. GROSSE AUSDEHNUNG Konfluenz

  19. 2. BLASEN

  20. SJS, TEN • Definitionen: • Erythema exsudativum multiforme maior (EEMM)* • Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)** • Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) [alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“] • Übergangsform SJS/TEN * infektgetriggert ** Arzneimittelreaktionen

  21. KLINIK • Erythema exsudativum multiforme maior • Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SH-Veränderungen • Stevens-Johnson – Syndrom • stammbetonte bzw. generalisierte, atypische Kokarden und Maculae • < 10%: SJS • 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform • > 30%: TEN

  22. DIAGNOSTIK • klinisch • Nikolski-Zeichen bei TEN positiv • golden standard: Histologie • subepidermale Blasenbildung mit nekrotischen Keratinozyten Nikolski

  23. kurze Einnahme: Aminopenicilline Cephalosporine Chinolone Cotrimoxazol Chlormezanon längere Einnahme: Carbamazepin Allopurinol NSAR vom Oxicam-Typ Phenobarbital Phenytoin Sulfonamide Nevirapin SJS/TEN: MEDIKAMENTE

  24. 3. AUSGEDEHNTE PUSTELN

  25. AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose) • Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen • akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen • Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile • Fieber > 38°C • Neutrophilie

  26. AGEP(Akute generalisierte exanthematische Pustulose) • Differentialdiagnosen • Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch • positive Psoriasisanamnese • langsame Entwicklung • Histologie • Sneddon-Wilkinson – Syndrom • größere Pusteln mit Hypopyonbildung • langsame Entwicklung • pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo …..

  27. AGEP: MEDIKAMENTE • Ampicillin • Chinolone • Makrolide • Diltiazem • Chloroquin • Pristinamycin (F) • Sulfonamide • Terbinafin

  28. 4. VASKULITIS

  29. 5. ALLGEMEINSYMPTOMEHYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM • aromatische Antikonvulsiva • obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich • Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl. gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität) • Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen • ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme: • Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie • = DRESS („drug related eosinophilia with systemic symptoms“) • schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)

  30. SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDEMEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW • DRESS 10% • SJS 6% • TEN 45% • AGEP (acute generalized exanthematous 5% pustulosis) • Hepatitis ? • Interstitielle Nephritis ? • Interstitielle Lungenerkrankung ? • Pankreatitis ….. ?

  31. AKUTREAKTION Tryptase im Serum (bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis) ev. später noch z.A. einer Mastocytose SPÄTREAKTION Diff.BB mit Frage Eosinophilie? GOT, GPT, GT, AP wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig) (CRP↑, Kreatinin) GEFAHRENZEICHEN LABOR Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!

  32. PROBLEM PENICILLINALLERGIE • 8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie • bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G) • Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten

  33. PROBLEM PENICILLINALLERGIE • Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin) • großteils seiten- (= amino-) ketten – spezifische Sensibilisierung → können (nach Sicherung in Exposition) Nicht-Aminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten

  34. PROBLEM PENICILLINALLERGIE • Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen • alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10% • ev. Verunreinigungen mit Penicillinen • nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren • ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic reaction“ • Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben) • Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt

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