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lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM) cytoplasmic remnants (CR) cell debris (CD). Cinti et al, J Lipid Res 2005. 1.250. Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and

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Presentation Transcript
slide1

lipid droplet (L) of a dead adipocyte

  • macrophages (M)
  • disrupted basal membrane (BM)
  • cytoplasmic remnants (CR)
  • cell debris (CD)

Cinti et al, J Lipid Res 2005

slide3

1.250

Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are

Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and

Oxidative Stress

The Framingham Heart Study

Pou CM et al, Circulation, 2007

slide4

SOVRACCARICO

ENERGETICO

LIPOTOSSICITÀ

STRESS OSSIDATIVO

I

N

S

U

F

F.

A

D

I

P.

FFA

ADIPOCHINE

Infiammazione

Ipossia

Apoptosi

Stress RE

T. Adiposo

Infiltrato di

macrofagi

slide5

MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI DELL’INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA

INSUFFICIENZA

CARDIACA

INSUFFICIENZA

ADIPOCITARIA

  • Sovraccarico
    • (p. es.)Ipertensione
  • Riduz. di funzione
    • Deficit di pompa
  • Conseguenze dirette
    • Astenia, Riduz. Attiv. fisica
  • Meccanismi (mala)adattativi
    • RAAS, Catecolamine
    •  Riten. Idrosalina, Tachicardia
  • Danno tissutale
    • Dilatazione e fibrosi
  • Sovraccarico
    • (p. es.)Calorico,Obesità
  • Riduz. di funzione
    • Deficit di effetto tampone
  • Conseguenze dirette
    • Lipotoss.; Insulino-res.
  • Meccanismi (mala)adattativi
    • Insulina, Adipochine
    •  Più Obes e Ins. Res.
  • Danno tissutale
    • Infiammazione e ateroscl.
slide6

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

ATEROSCLEROSI

INFIAMMAZIONE

FFA

ADIPOCHINE

DIABETE

ADIPOCHINE

FFA

INSULINO-RESISTENZA

LIPOTOSSICITÀ

STRESS OSSIDATIVO

INFIAMMAZIONE

slide7

SINDROME METABOLICA

IDF CONSENSUS 2005

OBESITÀ CENTRALE

MF

Europidi 94 80

Asiatici 90 80

Cinesi 90 80

Giapponesi 85 90

  • più almeno 2 tra i seguenti criteri:
  • Trigliceridi: >150 mg/dl
  • HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl
  • Pressione arteriosa: > 130 Sist.
  • oppure
  • > 85 mmHg Diast.
  • oppure
  • terapia ipotensivante
  • Glic. a digiuno: >100 mg/dl

1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005

slide8

VLDL

ApoB

PCR

Glucosio

D

I

A

B

E

T

E

PAI-1

IL-6

Resistina

TNF-α

Adiponectina

Glucosio

FFA

FFA

MICRO-

ALBUMINURIA

INSULINO - RESISTENZA

NAFLD

NASH

IFG

 Lipolisi

INSULINO-

RESISTENZA

IGT

 Insulina

 Insulina

 RAS

STRESS

OSSIDATIVO

slide9

VLDL

ApoB

PCR

Glucosio

D

I

A

B

E

T

E

PAI-1

IL-6

Resistina

TNF-α

Adiponectina

Glucosio

FFA

FFA

MICRO-

ALBUMINURIA

INSULINO - RESISTENZA

NAFLD

NASH

IFG

 Lipolisi

IGT

 Insulina

 Insulina

 RAS

STRESS

OSSIDATIVO

slide11

Moderata riduzione di peso

(5-10%) a lungo termine

Modifi-

cazioni

del

comporta-

mento

Nutrizione

equili-

brata

Terapia

farmaco-

logica

Attività

fisica

Trattamento integrato

slide12

Farmaci

Attività

Fisica

Dieta

Metabolismo

Basale

Chirurgia

Termogenesi

Terapia

comportamentale

Farmaci

Modificazione dello stile di vita

-

=

Modificazioni

del peso

slide13

Obiettivi della perdita di peso

I soggetti con Obesità e Sovrappeso che fanno parte di un programma ben articolato possono ottenere una perdita di peso pari al 10% del peso iniziale, valore che può essere mantenuto per 1 o più anni.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

slide14

Evidenze dei benefici della perdita di peso

Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con una diminuzione del 5-10% del peso corporeoin pz. obesi e diabetici

(Wing R.R. et al.,Archiv Intern Med 151:97-102, 1991)

Riduzione del rischio cardiovascolare già con un dimagrimento del 10-15%

(Albu J. et al., Diab Rev 3:2,335-347, 1995)

Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del 5-10%

(Schwartz, R.S. Metabolism 36:165-171, 1987)

slide15

Terapia Dietetica

Le diete ipocaloriche (LCD) sono raccomandate per la perdita di peso in pazienti sovrappeso ed obesi.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

slide16

Terapia Dietetica

Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell’8 percento, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo addominalein un periodo di6 mesi.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

slide17

Dieta Ipocalorica (LCD)

800-1500 Kcal die

composizione modificata per ridurre i fattori di rischio cardiovascolari (colesterolo, ipertensione)

Vantaggi

perdita di peso lenta ma progressiva

slide18

BMI > 27 e < 35:

300-500 Kcal die

~ 250 g /sett.

~ 10% BW /6 mesi

BMI > 35:

500-1000 Kcal die

~ 500-1000 g /sett.

~ 10% BW /6 mesi

Deficit calorico

slide19

Deficit calorico

La riduzione dei grassi come parte di una dieta ipocalorica è un modo pratico per ridurre le calorie.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

dieta ricca di grassi

bilancio

energetico

positivo

non modifica

pasto successivo

aumento introito

calorico

aumento dei depositi di grasso

Dieta ricca di grassi

COSTO METABOLICO OBBLIGATORIO

scarso effetto

termogenetico

scarso effetto

sull’appetito

scarso effetto

saziante

slide21

METABOLISMOBASALE

SPESAENERGETICA

EFFETTO TERMICO DEL CIBO

ATTIVITÀ FISICA

Componenti della spesa energetica

~60%

~10%

~30%

effetto termogenetico degli alimenti
Effetto termogenetico degli alimenti

proteine 20-30% EE

carboidrati 5-10% EE

lipidi 0-3% EE

slide23

Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica

Nutrienti Apporto raccomandato

Calorie 500-1000 kcal die in meno rispetto all’introito consueto

Grassi totali 30% delle calorie totali

Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali

Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali

Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali

Colesterolo < 300 mg die

Proteine 15% delle calorie totali

Carboidrati 55% o più delle calorie totali

Cloruro di sodio< 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl)

Calcio1000-1500 mg die

Fibre20-30 g die

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

slide24

Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD)

500-800 Kcal die

composizione modificata per rimpiazzare i deficit proteici e vitaminici:

0.8-1.5 g prot. die

vitamine e sali minerali

Vantaggi

perdita di peso rapida

Svantaggi

non applicabilità a lungo termine

slide25

20° sett.

p<0.05

1 anno

p n.s.

-8.6 kg

-18.6 kg

-6.8 kg

-10.1 kg

Efficacia dei regimi dietetici

36 pz. obesi/diabetici:

I gruppo

VLCD LCD

II gruppo

LCD

8 sett.

Wing R.R. Diab Rev 1995

formula di harris benedict per il calcolo del metabolismo basale
Formula di Harris-Benedict per il calcolo del metabolismo basale

Maschi:

66 + (13.7 x kg + 5 x cm - 6.8 x anni)

Femmine:

665 + (9.5 x kg + 1.8 x cm - 4.7 x anni )

formula per il calcolo del metabolismo basale
Formula per il calcolo del metabolismo basale

Maschi:

900 + (10x kg)

Femmine:

700 + (7x kg)

physical activity
Physical Activity

“Late 20th century urban life is a paradise of energy conservation at the level of the individual. People never need to run, they rarely need to walk, and they can often sit.”

IJO 1996;20:S1-S8

slide29

Massa magra

fino al 30% del tot.

Controllo adipostatico (leptina) che si oppone ai cambiamenti di peso

Indotta da regimi ipocalorici  proteolisi  gluconeogenesi epatica.

ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA

CALO PONDERALE

Spesa energetica totale

slide30

DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI

  • Esercizio fisico:
    • Aerobico(endurance)
    • Aumenta la VO2 max, migliora la fitness CV. Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo).
    • Anaerobico(potenziamento)
    • Aumenta la forza e la massa muscolare; il migioramento globale delle funzioni muscoloscheletriche fa aumentare l’attività fisica spontanea.
allenamento
ALLENAMENTO

Frequenza cardiaca massimale = 220-età

slide32

EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO

0

Solo dieta

- 4

- 8

% Peso

+ Es. fisico

- 12

- 16

FOLLOW-UP

TRATTAMENTO

- 20

0

12

36

(mesi)

Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989

strategia terapeutica
STRATEGIA TERAPEUTICA

American Heart Association Dietary Guidelines (2000)

Raccomanda di svolgere regolare attività fisica (almeno 1500-2000 Kcal/sett.)

Attività fisica

Spontanea: 100 Kcal die

Volontaria: 300-400 Kcal/3-4 volte sett.

(1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal)

slide34

CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI

FARMACOTERAPICI DELL’OBESITÀ

Data

Effetto

Farmaco

1893

1934

1937

1967

1971

1997

Estratti tiroidei

Dinitrofenolo

Amfetamina

Pillola “arcobaleno”

(digitale, diuretico)

Aminorex

Fenfluramina + Fentermina

Dexfenfluramina + Fentermina

Ipertiroidismo

Cataratta; neuropatia

Dipendenza

Morte

Ipertensione polm.

Valvulopatie

slide35

Area

gustativa

primaria

5HT

NA

DA

Area

gustativa

secondaria

Aree

tattili

olfattive

visive

Ipotalamo

Laterale

Nucleo

Paraventr.

Nucleo

Arcuato

Nucleo

del tratto

solitario

Sistema nervoso simpatico

slide36

FARMACI ANORESSIZZANTI

Noradrenergici (amfetamina, fentermina, dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina)

Serotoninergici (fenfluoramina, dexfenfluramina, fluoxetina)

Noradrenergici / Serotoninergici

(sibutramina)

slide37

Farmaco

Bersaglio

Meccanismo

Status

Inibitori introito calorico (

anoressizzanti)

Fenfluramina

Neuroni

serotoninerg.

Ritirato

¯

reuptake/

­

release

Fentermina

Neuroni

noradrenerg.

Ritirato

¯

reuptake

Fenfluramina

Neuroni

Serot./

noradr.

Ritirato

¯

reuptake/

­

release

Fentermina (

Fen /

Phen)

Dexfenfluramina

Neuroni

serotoninerg.

Ritirato

¯

reuptake/

­

release

Sibutramina

Neuroni

serot./

noradr.

Approvato

¯

reuptake

Inibitori assorbimento dei grassi

Orlistat

Lipasi pancreatiche

Approvato

¯

assorb. grassi

RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ

slide38

SIBUTRAMINA

Meccanismo d’azione:

inibizione del re-uptake di noradrenalina e serotonina.

Dose: 10-15 mg/die in unica somministrazione

slide40

FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO

DEI GRASSI

Inibitori delle lipasi gastriche

e pancreatiche:

Orlistat

  • Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal
  • microrganismo Streptomyces toxyricini.
  • Inibisce l’assorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.
slide41

Linfatici

Lume intestinale

TG

Lipasi

Gastrointestinali

FA

MG

MG

Acidi biliari

Micelle

Cellula della mucosa

slide42

Linfatici

Lume intestinale

TG

Lipasi + Orlistat

FA

MG

MG

Acidi biliari

Micelle

Cellula della mucosa

30%

ORLISTAT

slide43

RIMONABANT

Bloccante selettivo del recettore 1 degli endocannabinoidi (CB1).

Conclusa la fase III di sperimentazione.

slide45

NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA

Molecola

Fase

Casa Farmaceutica

Axokine (CNTF) III Regeneron

Leptina II Amgen

CON AZIONE SUL SNC

Rimonabant (CNR1 antagon.)III Sanofi-Synthelabo

Bupropione II GlaxoSmithKline

Topiramato III Johnson & Johnson

INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHE

ATL-962 I Alizyme

AGONISTI b3-ADRENERGICI

SB-418790 (AZ-40140) II GlaxoSmithKline

LY-377604 I Eli Lilly

N-5984 I Nissin Kyorin Pharm.

AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCK

GI-181771 II GlaxoSmithKline

AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINA

Agonisti TH-R-b IBristol-Myers Squibb

slide46

IPOTALAMO

Ipofisi:

TSH

altro

Stimoli

oressizzanti

TRH-R

Barriera

Emato-encefalica

NPY

AgRP

TRH

MCH

GABA

altri

+

Corteccia

Ipotalamo

Aree

olfattorie

-

+

POMC

(aMSH)

CART

Leptina

MCH-R

MC4-R

MC4-R

NPY-R

Simpatico

Parasimpatico

CART-R

Stimoli

anoressizzanti

OB-R

OB-R

Nucleo

Arcuato

Meccanismi

Effettori

slide47

CHIRURGIA BARIATRICAAltri interventi non malassorbitivi

Gastroplastica

Orizzontale

Gastroplastica

Verticale

slide48

Bypass gastrico Roux-en-Y(SRVG-RGB)

• Suppression of ghrelin productionby the excluded stomach may be another mechanism of weight loss.

• Porieset al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (definedas the patient’s weight minus the patient’s estimated"ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively.

• A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patientingests high-carbohydrate foods.

• Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A,C, D, and B12 have been observed, and long-term supplementationis recommended