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lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM)

lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM) cytoplasmic remnants (CR) cell debris (CD). Cinti et al, J Lipid Res 2005. 1.250. Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and

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lipid droplet (L) of a dead adipocyte macrophages (M) disrupted basal membrane (BM)

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Presentation Transcript

  1. lipid droplet (L) of a dead adipocyte • macrophages (M) • disrupted basal membrane (BM) • cytoplasmic remnants (CR) • cell debris (CD) Cinti et al, J Lipid Res 2005

  2. 1.250 Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes Are Cross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and Oxidative Stress The Framingham Heart Study Pou CM et al, Circulation, 2007

  3. SOVRACCARICO ENERGETICO LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO I N S U F F. A D I P. FFA ADIPOCHINE Infiammazione Ipossia Apoptosi Stress RE T. Adiposo Infiltrato di macrofagi

  4. MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI DELL’INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA INSUFFICIENZA CARDIACA INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA • Sovraccarico • (p. es.)Ipertensione • Riduz. di funzione • Deficit di pompa • Conseguenze dirette • Astenia, Riduz. Attiv. fisica • Meccanismi (mala)adattativi • RAAS, Catecolamine •  Riten. Idrosalina, Tachicardia • Danno tissutale • Dilatazione e fibrosi • Sovraccarico • (p. es.)Calorico,Obesità • Riduz. di funzione • Deficit di effetto tampone • Conseguenze dirette • Lipotoss.; Insulino-res. • Meccanismi (mala)adattativi • Insulina, Adipochine •  Più Obes e Ins. Res. • Danno tissutale • Infiammazione e ateroscl.

  5. DISFUNZIONE ENDOTELIALE ATEROSCLEROSI INFIAMMAZIONE FFA ADIPOCHINE DIABETE ADIPOCHINE FFA INSULINO-RESISTENZA LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO INFIAMMAZIONE

  6. SINDROME METABOLICA IDF CONSENSUS 2005 OBESITÀ CENTRALE MF Europidi 94 80 Asiatici 90 80 Cinesi 90 80 Giapponesi 85 90 • più almeno 2 tra i seguenti criteri: • Trigliceridi: >150 mg/dl • HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl • Pressione arteriosa: > 130 Sist. • oppure • > 85 mmHg Diast. • oppure • terapia ipotensivante • Glic. a digiuno: >100 mg/dl 1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005

  7. VLDL ApoB PCR Glucosio D I A B E T E PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina Glucosio FFA FFA MICRO- ALBUMINURIA INSULINO - RESISTENZA NAFLD NASH IFG  Lipolisi INSULINO- RESISTENZA IGT  Insulina  Insulina  RAS STRESS OSSIDATIVO

  8. VLDL ApoB PCR Glucosio D I A B E T E PAI-1 IL-6 Resistina TNF-α Adiponectina Glucosio FFA FFA MICRO- ALBUMINURIA INSULINO - RESISTENZA NAFLD NASH IFG  Lipolisi IGT  Insulina  Insulina  RAS STRESS OSSIDATIVO

  9. TERAPIA

  10. Moderata riduzione di peso (5-10%) a lungo termine Modifi- cazioni del comporta- mento Nutrizione equili- brata Terapia farmaco- logica Attività fisica Trattamento integrato

  11. Farmaci Attività Fisica Dieta Metabolismo Basale Chirurgia Termogenesi Terapia comportamentale Farmaci Modificazione dello stile di vita - = Modificazioni del peso

  12. Obiettivi della perdita di peso I soggetti con Obesità e Sovrappeso che fanno parte di un programma ben articolato possono ottenere una perdita di peso pari al 10% del peso iniziale, valore che può essere mantenuto per 1 o più anni. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

  13. Evidenze dei benefici della perdita di peso Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con una diminuzione del 5-10% del peso corporeoin pz. obesi e diabetici (Wing R.R. et al.,Archiv Intern Med 151:97-102, 1991) Riduzione del rischio cardiovascolare già con un dimagrimento del 10-15% (Albu J. et al., Diab Rev 3:2,335-347, 1995) Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del 5-10% (Schwartz, R.S. Metabolism 36:165-171, 1987)

  14. Terapia Dietetica Le diete ipocaloriche (LCD) sono raccomandate per la perdita di peso in pazienti sovrappeso ed obesi. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

  15. Terapia Dietetica Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell’8 percento, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo addominalein un periodo di6 mesi. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

  16. Dieta Ipocalorica (LCD) 800-1500 Kcal die composizione modificata per ridurre i fattori di rischio cardiovascolari (colesterolo, ipertensione) Vantaggi perdita di peso lenta ma progressiva

  17. BMI > 27 e < 35: 300-500 Kcal die ~ 250 g /sett. ~ 10% BW /6 mesi BMI > 35: 500-1000 Kcal die ~ 500-1000 g /sett. ~ 10% BW /6 mesi Deficit calorico

  18. Deficit calorico La riduzione dei grassi come parte di una dieta ipocalorica è un modo pratico per ridurre le calorie. Evidenza di Categoria A Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

  19. bilancio energetico positivo non modifica pasto successivo aumento introito calorico aumento dei depositi di grasso Dieta ricca di grassi COSTO METABOLICO OBBLIGATORIO scarso effetto termogenetico scarso effetto sull’appetito scarso effetto saziante

  20. METABOLISMOBASALE SPESAENERGETICA EFFETTO TERMICO DEL CIBO ATTIVITÀ FISICA Componenti della spesa energetica ~60% ~10% ~30%

  21. Effetto termogenetico degli alimenti proteine 20-30% EE carboidrati 5-10% EE lipidi 0-3% EE

  22. Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica Nutrienti Apporto raccomandato Calorie 500-1000 kcal die in meno rispetto all’introito consueto Grassi totali 30% delle calorie totali Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali Colesterolo < 300 mg die Proteine 15% delle calorie totali Carboidrati 55% o più delle calorie totali Cloruro di sodio< 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl) Calcio1000-1500 mg die Fibre20-30 g die Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

  23. Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD) 500-800 Kcal die composizione modificata per rimpiazzare i deficit proteici e vitaminici: 0.8-1.5 g prot. die vitamine e sali minerali Vantaggi perdita di peso rapida Svantaggi non applicabilità a lungo termine

  24. 20° sett. p<0.05 1 anno p n.s. -8.6 kg -18.6 kg -6.8 kg -10.1 kg Efficacia dei regimi dietetici 36 pz. obesi/diabetici: I gruppo VLCD LCD II gruppo LCD 8 sett. Wing R.R. Diab Rev 1995

  25. Formula di Harris-Benedict per il calcolo del metabolismo basale Maschi: 66 + (13.7 x kg + 5 x cm - 6.8 x anni) Femmine: 665 + (9.5 x kg + 1.8 x cm - 4.7 x anni )

  26. Formula per il calcolo del metabolismo basale Maschi: 900 + (10x kg) Femmine: 700 + (7x kg)

  27. Physical Activity “Late 20th century urban life is a paradise of energy conservation at the level of the individual. People never need to run, they rarely need to walk, and they can often sit.” IJO 1996;20:S1-S8

  28. Massa magra fino al 30% del tot. Controllo adipostatico (leptina) che si oppone ai cambiamenti di peso Indotta da regimi ipocalorici  proteolisi  gluconeogenesi epatica. ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA CALO PONDERALE Spesa energetica totale

  29. DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI • Esercizio fisico: • Aerobico(endurance) • Aumenta la VO2 max, migliora la fitness CV. Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo). • Anaerobico(potenziamento) • Aumenta la forza e la massa muscolare; il migioramento globale delle funzioni muscoloscheletriche fa aumentare l’attività fisica spontanea.

  30. ALLENAMENTO Frequenza cardiaca massimale = 220-età

  31. EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO 0 Solo dieta - 4 - 8 % Peso + Es. fisico - 12 - 16 FOLLOW-UP TRATTAMENTO - 20 0 12 36 (mesi) Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989

  32. STRATEGIA TERAPEUTICA American Heart Association Dietary Guidelines (2000) Raccomanda di svolgere regolare attività fisica (almeno 1500-2000 Kcal/sett.) Attività fisica Spontanea: 100 Kcal die Volontaria: 300-400 Kcal/3-4 volte sett. (1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal)

  33. CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI FARMACOTERAPICI DELL’OBESITÀ Data Effetto Farmaco 1893 1934 1937 1967 1971 1997 Estratti tiroidei Dinitrofenolo Amfetamina Pillola “arcobaleno” (digitale, diuretico) Aminorex Fenfluramina + Fentermina Dexfenfluramina + Fentermina Ipertiroidismo Cataratta; neuropatia Dipendenza Morte Ipertensione polm. Valvulopatie

  34. Area gustativa primaria 5HT NA DA Area gustativa secondaria Aree tattili olfattive visive Ipotalamo Laterale Nucleo Paraventr. Nucleo Arcuato Nucleo del tratto solitario Sistema nervoso simpatico

  35. FARMACI ANORESSIZZANTI Noradrenergici (amfetamina, fentermina, dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina) Serotoninergici (fenfluoramina, dexfenfluramina, fluoxetina) Noradrenergici / Serotoninergici (sibutramina)

  36. Farmaco Bersaglio Meccanismo Status Inibitori introito calorico ( anoressizzanti) Fenfluramina Neuroni serotoninerg. Ritirato ¯ reuptake/ ­ release Fentermina Neuroni noradrenerg. Ritirato ¯ reuptake Fenfluramina Neuroni Serot./ noradr. Ritirato ¯ reuptake/ ­ release Fentermina ( Fen / Phen) Dexfenfluramina Neuroni serotoninerg. Ritirato ¯ reuptake/ ­ release Sibutramina Neuroni serot./ noradr. Approvato ¯ reuptake Inibitori assorbimento dei grassi Orlistat Lipasi pancreatiche Approvato ¯ assorb. grassi RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ

  37. SIBUTRAMINA Meccanismo d’azione: inibizione del re-uptake di noradrenalina e serotonina. Dose: 10-15 mg/die in unica somministrazione

  38. SIBUTRAMINA

  39. FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO DEI GRASSI Inibitori delle lipasi gastriche e pancreatiche: Orlistat • Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal • microrganismo Streptomyces toxyricini. • Inibisce l’assorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.

  40. Linfatici Lume intestinale TG Lipasi Gastrointestinali FA MG MG Acidi biliari Micelle Cellula della mucosa

  41. Linfatici Lume intestinale TG Lipasi + Orlistat FA MG MG Acidi biliari Micelle Cellula della mucosa 30% ORLISTAT

  42. RIMONABANT Bloccante selettivo del recettore 1 degli endocannabinoidi (CB1). Conclusa la fase III di sperimentazione.

  43. RIMONABANT

  44. NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA Molecola Fase Casa Farmaceutica Axokine (CNTF) III Regeneron Leptina II Amgen CON AZIONE SUL SNC Rimonabant (CNR1 antagon.)III Sanofi-Synthelabo Bupropione II GlaxoSmithKline Topiramato III Johnson & Johnson INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHE ATL-962 I Alizyme AGONISTI b3-ADRENERGICI SB-418790 (AZ-40140) II GlaxoSmithKline LY-377604 I Eli Lilly N-5984 I Nissin Kyorin Pharm. AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCK GI-181771 II GlaxoSmithKline AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINA Agonisti TH-R-b IBristol-Myers Squibb

  45. IPOTALAMO Ipofisi: TSH altro Stimoli oressizzanti TRH-R Barriera Emato-encefalica NPY AgRP TRH MCH GABA altri + Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie - + POMC (aMSH) CART Leptina MCH-R MC4-R MC4-R NPY-R Simpatico Parasimpatico CART-R Stimoli anoressizzanti OB-R OB-R Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori

  46. CHIRURGIA BARIATRICAAltri interventi non malassorbitivi Gastroplastica Orizzontale Gastroplastica Verticale

  47. Bypass gastrico Roux-en-Y(SRVG-RGB) • Suppression of ghrelin productionby the excluded stomach may be another mechanism of weight loss. • Porieset al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (definedas the patient’s weight minus the patient’s estimated"ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. • A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patientingests high-carbohydrate foods. • Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A,C, D, and B12 have been observed, and long-term supplementationis recommended

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