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Traitement néo(adjuvant) du cancer de l’œsophage

Traitement néo(adjuvant) du cancer de l’œsophage. Christophe Mariette. Service de chirurgie digestive et générale CHRU Lille. 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0. Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9. 274,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0. Tumeurs T1 – T2.

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Traitement néo(adjuvant) du cancer de l’œsophage

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Presentation Transcript

  1. Traitement néo(adjuvant) du cancer de l’œsophage Christophe Mariette Service de chirurgie digestive et générale CHRU Lille

  2. 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 274,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Tumeurs T1 – T2 Chirurgie seule : Survie à 5 ans 100% 100 84% 80 60 stade 0 stade I 49% stade IIA 40 stade IIB 27% stade III 20 17% 0 0 12 24 36 48 60 Mariette Eur J Surg Oncol 2004

  3. Surgery alone vs. chemoradiotherapy followed by surgery for localized esophageal cancer: analysis of a randomized controlled phase III trial FFCD 9901 C. Mariette, JF Seitz, E Maillard, F Mornex, PA Thomas, JL Raoul, V Boige, D Pezet, C Genet, L Bedenne Fédération Française de Cancérologie Digestive Dpt of digestive and oncological surgery, University Hospital - Lille - FRANCE

  4. Study design • Neoadjuvant CRT + surgery group (CRT+S group, n=97) 45Gy/25F/5 weekswith 2 courses of concomitant CT 5FU 800mg/m2/day D1-D4 + cisplatin 75mg/m2 D1 or D2 • Surgeryalone group (S group, n=98) Transthoracicapproachwithtwo-fieldlymphadenectomy 4 to 6 weeks SURGERY R 5FU-Cis x 2 RT 45 Gy SURGERY Mariette ASCO 2010

  5. Postoperative course Mariette ASCO 2010

  6. 1.00 0.75 Overall Survival 0.50 0.25 0.00 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Time (months) Number at risk RT/CT + Surgery 98 70 50 37 32 26 20 10 4 Surgery 97 81 55 40 32 21 15 8 3 Overall survival Mariette ASCO 2010

  7. 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 274,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Tumeurs T3 – Chirurgie seule Chirurgie seule : Survie à 5 ans 100% 100 84% 80 60 stade 0 stade I 49% stade IIA 40 stade IIB 27% stade III 20 17% 0 0 12 24 36 48 60 Mariette Eur J Surg Oncol 2004

  8. Individual patient data-based meta-analysis assessing the interest of pre-operative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma Thirion P.,Michiels S., Le Maître A., Tierney J. The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group Thirion, ASCO 2008

  9. No. Décès / No. inclus Chimio préop Témoins Etude O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] Queen Mary 52/74 64/73 -13.3 27.8 Italy 35/48 37/48 -2.4 17.8 Songkla 20/24 16/22 5.7 8.5 MRC EO-02 280/400 316/402 -34.7 148.4 RTOG 8911 204/233 197/234 5.9 100.1 MD Anderson 11/17 16/19 -2.7 6.7 Scandinavia 2 53/56 50/50 -0.9 25.6 Scandinavia 2R 46/53 52/58 0.8 24.2 Oeso-2 44/58 52/64 -3.3 23.7 Rotterdam 61/85 72/84 -14.9 31.9 0,87 [0,79;0,95] Total 806/1048 872/1054 -59.8 414.6 0.25 1.00 4.00 Test d’hétérogénéité : p = 0,03 Chimio préop meilleure | Témoin meilleur Effet chimio préop : p = 0,003 Critère principal : survieglobale Thirion, ASCO 2008

  10. Critèresecondaire: Taux de résection R0 Analyse en intention de traiter No. Evts / No. inclus Etude O-E Variance Odds ratio OR (95% CI) Chimio préop Témoins Queen Mary 48/74 39/73 -4.2 8.9 Italy 37/48 35/48 -1.0 4.5 MRC EO-02 233/400 215/402 -9.6 49.5 RTOG 8911 144/233 138/234 -3.3 28.0 MD Anderson 13/17 16/19 0.7 1.4 Scandinavia 2 23/56 16/50 -2.4 6.2 Scandinavia 2R 28/53 20/58 -5.1 6.9 Oeso-2 35/58 40/64 0.7 7.3 0,81 [0,67-0,97] Total 561/939 519/948 -24.2 112.7 p = 0,74 Test d’hétérogénéité: 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Chimio préop meilleure | Témoin meilleur Effet chimio préop p = 0,02

  11. Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy in resectable oesophageal carcinoma Thirion P., Maillard E., Pignon J.P. The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group Thirion ESTRO 2008

  12. Categorie No. Décès / No. inclus O - E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] Essai Radio - chimio préop Témoins l (a) >= 100 patients Scandinavia2 46/53 50/50 - 8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04] Michigan 42/50 45/50 - 5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18] FFCD 8805 105/148 109/146 - 3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22] Ireland 1 46/58 53/55 - 13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83] Australia 94/129 95/128 - 6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17] Subtotal (a) 333/438 352/429 - 37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93] 2 Test heterogeneity: p=0.2547 I =25.01% (b) < 100 patients Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75] Ireland 2 39/45 50/52 - 10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96] CALGB 9781 18/30 21/26 - 7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86] Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18] Subtotal (b) 131/166 148/177 - 9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10] 2 Test heterogeneity: p=0.0137 I =71.86% Total (a ... b) 464/604 500/606 - 47.4 233.4 0,82 [0,72;0,93] 0.25 1.00 4.00 Test d’hétérogénéité: p=0,0381 | Radio - chimio préop meilleure Témoin meilleur I2=50,95% Effet de RT-CT - préop : p = 0,0019 Critère principal : Survieglobale

  13. 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 Survie Survi 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 Time ( years ) Patients Patients at ris risk Control Control 606 606 214 214 109 109 47 47 13 13 Radiochemo Radiochemo pre pre - - op op 604 604 256 256 151 151 84 84 37 37 Critère principal : Survieglobale Thirion, ESTRO 2008

  14. Critèresecondaire: Taux de résection R0 Analyse en intention de traiter

  15. RCT dans cancer localement avancé:résultats d’une méta-analyse récente Sjoquist et al Lancet Oncol 2011

  16. Essai CROSS

  17. Surgery RCT Stratégie thérapeutique T3 N1 – T4N0N1 M0 Adénocarcinome • CT néoadjuvante • RCT néoadjuvante TNCD

  18. T3 carcinomeépidermoide ESSAI GECSG • Population : • Epidermoïdes • Œsophage thoracique 1/3 sup et moyen • Opérables T3 N 0/1 • Schéma : • CT induction FLEP x 3 puis RT 40Gy + EP + Chir • CT induction FLEP x 3 puis RT >65Gy + EP • Hypothèse : <15% différence de survie à 2 ans • Eligibles : 198 Randomisés : 186 Stahl J Clin Oncol 2005

  19. Log rank pour équivalence p=0,007 ESSAI GECSG: Survie globale Survie à 2 ans Bras A : RCT+chir 40% Bras B : RCT 35%

  20. ESSAI GECSG: Survie globale chez les répondeurs à la CT d’induction Bras A RCT+chir (n=27) survie à 3 ans 58% Bras B RCT (n=25) survie à 3 ans 55%

  21. ESSAI GECSG: Récidive P = 0,003 p = 0,003 Contrôle loco-régionale à 2 ans Bras A : RCT+chir 66% Bras B : RCT 35%

  22. ESSAI FFCD 9102 • Population : • Epidermoïdes 90%/Adk • Œsophage thoracique, opérables T3 N 0/1 • Schéma : • RT+ 5 FU-CDDP x 2 Chirurgie • si réponse objective • RT + 5 FU-CDDP x 3 • Hypothèse : <10% différence de survie à 2 ans • Eligibles : 444 Randomisés : 259 Bedenne J Clin Oncol 2007

  23. ESSAI FFCD 9102 : survie globale p = 0,44 NS Survie à 2 ans Bras A : RCT+chir 34% Bras B : RCT 40% Bedenne J Clin Oncol 2007

  24. ESSAI FFCD 9102 : récidive P=0,04 A 2 ans 34% (bras chir) vs 43% (bras RCT+C) 39% (bras chir) vs 29% (bras RCT+C) Bedenne J Clin Oncol 2007

  25. T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT • 2 essais RCT exclusive vs RCT + chir • Pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction • Meilleur contrôle loco-régional en cas de chirurgie • Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical Stahl J Clin Oncol 2005 - Bedenne J Clin Oncol 2005

  26. T3 epidermoide RCT néoadj+chirurgie • Etude prospective controllée incluant seulement patients T3 N0-N1 • 80 chirurgie seule • 144 RCT + chirurgie • R0: 48% vs 74.3% (p < 0.001) • Downstaging significatif :16% pCR • Survie à 5 ans 17% vs 37% (p = 0.002) • Survie à 2 ans RCT+chir 55% • RCT: facteur indépendant de survie RR 2.1 IC 1.5 to 2.9, P < 0.001 Mariette Br J Surg 2006

  27. T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT • 2 essais RCT exclusive vs RCT + chir • Pas de différencesignificative en termes de survieglobale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction • Meilleurcontrôle loco-régional en cas de chirurgie • Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical • Centres Experts : RCT +chirurgiepour les cancers localementavancés • Survieglobale à 5 ans : 33-37% à 5 ans • Survieglobale à 5 anssi R0 : 48-55% à 5 ans Baulieux Cancer 2000 Mariette Br J Surg 2006 – Mariette Ann Surg 2007

  28. T3 carcinomeépidermoïdenon répondeursRCT Devenir des patients non randomisésessai FFCD 9102 • Groupe des non randomisés opérés • 71% résection R0 • Survie non différente des malades randomisés (p = 0,58) • Suggère la place de la chirurgie R0 chez les patients estimés non répondeurs à un schéma de RCT exclusive Jouve J Clin Oncol 2008 (abstract)

  29. T3 carcinome épidermoide non répondeurs à la RCT : chirurgie • 2 ERC : cancer épidermoïde localement avancé • Patients non répondeurs • Survie à 3 ans augmente de 5% à 32% • Médiane de survie augmente de 6.1 à 17.3 mois Mariette Lancet Oncol 2007

  30. Résultats « salvage oesophagectomy » non répondeurs – récidive LCR Gardner-Thorpe BJS 2007

  31. Gardner-Thorpe BJS 2007

  32. Gardner-Thorpe BJS 2007

  33. Chirurgiepersistancetumorale • 24 patients (9% des opérés 96-2006) • Chirurgie 2,5 mois (0,5-8 mois) après fin RCT • Poursuite évolutive (18), sténose (3), complication (3) • 18 stade III, 18 épidermoïdes • Dose RT 50-75 Gy • Mortalité à 90j 21% 14% ≤55Gy – 30% > 55 Gy • Morbidité 42% 28% ≤55Gy – 60% > 55 Gy • Résection R0 88% • 35% de survie à 5 ans (tous R0) • Survie médiane : R0 27 m ; R1-2 11 m D’Journo EJCTS 2008

  34. Chirurgierécidive LCR • MDACC 87-2000 : 13 patients (1,7% opérés) • Chirurgie de recours à 18 mois (4-56 mois) • Dose my de RT 57 Gy (30-90) • 5 stade IIB-III, 7 épidermoïdes • Devenir post-opératoire 15% mortalité 38% fistule anastomotique LOS 29 jours • 4/13 patients survie > 3ans (4/8 si R0, 0 si R1) Swisher JTCS 2002

  35. Au total « salvage oesophagectomy » • Faisable • Patients sélectionnés • Augmente mortalité, ++ >55 Gy • Augmente morbidité • Bénéfice survie net • Sous réserve chirurgie R0 +++ Gardner-Thorpe BJS 2007 D’Journo EJCTS 2008 Swisher JTCS 2002 Smithers Dis Esoph 2007 Miyata JSO 2009 Tachimori JTCS 2009 Chao EJSO 2008 Morita J Gastroenterol 2011

  36. Non responders: whowillbenefitfromsurgery? • 98 non responders with infracarinal tumours Piessen, Mariette Ann SurgOncol 2007

  37. R0 resectionprediction in non respondersafter CRT Piessen, Mariette Ann SurgOncol 2007

  38. Therapeutic implications • Group 1: Salvage oesophagectomy • Group 2: Explorative thoracoscopy or thoracotomy • Group 3: No Surgery (case by case)

  39. Stratégie thérapeutique T3 N1 – T4N0N1 M0 Carcinome épidermoïde • RCT + Chirurgie dans les centres experts • Ou RCT exclusive • Œsophagectomie de rattrapage • Pas de réponse • Persistance tumorale • Récidive TNCD

  40. Comment avancer? • Structuration réseau FREGAT • FRench Eso-GAstric Tumours working group • Missions • Actions • Centres à volume significatif • Études rétrospectives • Essais randomisés nationaux, internationaux • Cohorte nationale FREGAT clinico-bio-pathologique sur AO INCA

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