Современные возможности нейрофармакотерапии для лечения COVID-19

1. Современные возможности Современные возможности нейрофармакотерапии нейрофармакотерапиидля лечения острых проявлений проявлений COVID COVID- -19 19и ее последствий для лечения острых и ее последствий Врач-инфекционист УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска, к.м.н., доцент Соловей Н.В. 19.02.2022

2. Градация публикаций неврологических осложнений COVID- 19 (и не только!) по степени доказательности European Academy of Neurology (https://www.eanpages.org/)

3. SARS-CoV-2 – нейротропный вирус!

4. Спектр неврологических и нейропсихиатрических нарушений при COVID- 19 инфекции постоянно уточняется… SarubboF. et al. Brain Behav Immun Health 2021

5. SARS-CoV-2 поражает нервную систему человека по одному или сразу по нескольким патогенетическим механизмам: 1. Непосредственное повреждение структур НС при проникновении вируса гематогенно через ГЭБ или трансназально по обонятельным нервам 2. Гипервоспалительный иммунный ответ («цитокиновый шторм») 3. Тяжелая гипоксия и гиперкоагуляция, способствующие ишемии и другим повреждениям НС Pennisi M. et al. Int J Mol Sci 2020; 21:5475

6. Пациенты, имеющие хронические нейрокогнитивные и неврологические заболевания, предрасположены к осложненному и тяжелому течению COVID-19 • систематический обзор и мета-анализ 149 исследований • наличие ментальных и неврологических заболеваний существенно повышает риски: • инфицирования COVID-19 (OR 1,67, 95% CI 1,12-2,49 и 2,05, 95% CI 1,58- 2,67 для хронических нейрокогнитивных и неврологических заболеваний, соответственно) • тяжелого течения COVID-19 (OR 1,40, 95% CI 1,25-1,57 и 1,43, 95% CI 1,09-1,88 для хронических нейрокогнитивных и неврологических заболеваний, соответственно) • неблагоприятного исхода COVID-19 (OR 1,47, 95% CI 1,26-1,72 и 2,08, 95% CI 1,61-2,69 для хронических нейрокогнитивных и неврологических заболеваний, соответственно) Liu L et al. EclinicalMedicine 2021; 40

7. Вновь возникшие неврологические нарушения усугубляют течение и исходы коронавирусной инфекции НЕЗАВИСИМО ОТ ДРУГИХ ФАКТОРОВ • ретроспективное когортное исследование, 37 стационаров, Филиппины • 10.881 взрослый, госпитализированный с COVID-19: • 18,5% (2008 пациентов) – с впервые возникшими неврологическими нарушениями • впервые возникшие неврологические нарушения – независимый предиктор неблагоприятного исхода при нетяжелом (aHR 1,660, 95% CI 1,132-2,435) и тяжелом (aHR 1,352, 95% CI 1,042-1,752) течении COVID-19 • развитие неврологических нарушений статистически значимо увеличивало риск: • развития дыхательной недостаточности • госпитализации в ОРИТ Espiritu A. et al. Journal of Neural Transmission 2021; doi: 10.1007/s00702-021-02400-5

8. Распространенность неврологических и нейропсихиатрических нарушений во время острой COVID-19 инфекции • систематический обзор и мета-анализ 350 исследований, включающих 145.721 последовательных пациентов с COVID-19 (89% госпитализированных) и неврологическими отклонениями • выявлено 41 неврологическое отклонение (каждый третий пациент!) • наиболее часто регистрировались: слабость (32%), миалгии (20%), дисгевзия (21%) и дизосмия (19%), головная боль (13%) • ОНМК зарегистрирован у 2% пациентов (1 из 50 пациентов) • у пациентов в возрасте 60 лет и старше распространенность делирия – 34% (каждый третий пациент!) Misra S. et al. Neurology 2021

9. Распространенность краткосрочных и долговременных неврологических и нейропсихиатрических проявлений COVID-19 – по меньшей мере каждый третий пациент! по меньшей мере каждый третий пациент! Kumar S. et al. Frontiers in Psychology 2021; 12:article 577529

10. Оценка неврологических и психиатрических исходов у 236.739 пациентов с COVID-19 в течение 6 месяцев (1) • ретроспективное когортное исследование, США • данные извлекались из базы данных TriNetX (более 81 млн пациентов) • сравнение пациентов, перенесших COVID-19, с пациентами контрольных групп (перенесших грипп и перенесших любое респираторное заболевание, кроме COVID-19) • оценка распространенности 14 неврологических и психиатрических исходов • неврологический или психиатрический диагноз в последующие 6 месяцев после перенесенной COVID-19 инфекции выставлен у 33,62% пациентов (95% ДИ 33,17-34,07), при этом у 12,84% - впервые • среди пациентов, госпитализированных в ОРИТ, неврологические и психиатрические диагнозы выставлялись чаще (46,42%, впервые – у 25,79%) • большинство диагнозов статистически значимо чаще регистрировались у пациентов с COVID-19 по сравнению с аналогичными пациентами группы контроля Taquet M. et al. Lancet Psychiatry 2021; 8:416

11. Оценка неврологических и психиатрических исходов у 236.739 пациентов с COVID-19 в течение 6 месяцев (2) Невро, радикуло-или плексопатия Внутричерепное кровоизлияние Ишемический инсульт Мионевральные поражения и миопатии Деменция Тревожность и депрессия Taquet M. et al. Lancet Psychiatry 2021; 8:416

12. COVID-19 ассоциированные острые нарушения мозгового кровообращения

13. Потенциальные механизмы развития ОНМК у пациентов с COVID-19 1. Индукция выброса SARS-CoV-2 каскада провоспалительных цитокинов  эндотелиальная дисфункция, тяжелая гиперкоагуляция, микро- и макротромбозы 2. Нарушение функции РААС в головном мозге, обеспечивающей антигипертензивный, антитромботический, антиатеросклеротический, ангиогенный, нейропротективный и антиоксидантный эффекты 3. Сопутствующее поражение других органов и систем (инфаркт миокарда, аритмии, кардиоэмболические события и т.д.) Kolikonda M. et al. Neuroepidemiology 2020;54:370 Fan H. et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2020; 16:1359

14. Место ОНМК среди всех неврологических поражений, ассоциированных с COVID-19 Gromova O. et al. Neuroscience and Behavioral Physiology 2021; 51:856

15. Как часто инсульт встречается у пациентов с COVID-19? • одноцентровое ретроспективное исследование 1863 пациентов с COVID-19, Испания • 1,4% (23/1863) – впервые возникшее ОНМК (73,9% - ишемический, 21,7% - внутримозговое кровоизлияние) • функциональный прогноз неблагоприятный у 74%(17/23, балл по модифицированной шкале Рэнкина 4-6) Hernandez-Fernandez F. et al. Brain 2020; 143:3089 • систематический обзор случаев ишемического инфаркта мозга у пациентов с COVID-19 с 1 декабря 2019 г. по 29 мая 2020 г. • 39 работ, 135 пациентов • распространенность ишемического инфаркта мозга - 1,2% (54/4466), варьировала от 0,9% до 2,7% (обсервационные исследования) • летальность – 38,0% (49/129) Tan Y.-K. et al. J Thromb Thrombolysis 2020; 50:587 • систематический обзор неврологических осложнений у пациентов с COVID-19, 7 исследований • распространенность неврологических осложнений – 6,27% (95% ДИ 3,32-9,98%), наиболее часто: • энцефалопатия - 9,14% (95% ДИ 2,20-19,81%) • инсульт – 2,59% (95% ДИ 1,31-4,25%) NeishabooriA. et al. Arch Acad Emerg Med 2020; 8:e62

16. COVID-19 и ОНМК у лиц молодого возраста ЗА 2 недели в одном стационаре! серия 5 случаев пациентов до 50 лет с COVID-19, развивших тяжелый ишемический инсульт вследствие тромботического поражения крупных церебральных артерий Oxley T. et al. N Engl J Med 2020; 382:e60

17. 6 случаев ОНМК у лиц моложе 55 лет без кардиоваскулярной патологии за 2 месяца в одном из стационаров Ирана • средний возраст 43,5±7,42 года (диапазон 33-53 года), женщины: мужчины = 1:1 • у 5/6 пациентов – ОНМК в бассейне средней мозговой артерии • 5/6 пациентов выписаны из стационара Ashrafi F. et al. Neurological Sciences 2020

18. Как часто встречаются внутричерепные кровоизлияния среди ВСЕХ ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ пациентов с COVID-19?

19. Какие варианты внутричерепных кровоизлияний чаще встречаются при COVID-19? Превалируют внутрипаренхиматозные кровоизлияния, до трети случаев в некоторых работах – субарахноидальные кровоизлияния Выполнение КТ и особенно МРТ ГМ увеличивает процент выявления внутричерепных кровоизлияний!

20. Что увеличивает риск ВМК у пациентов с COVID-19? • ретроспективное когортное исследование • 416 пациентов с подтвержденной COVID-19, которым выполнялась нейровизуализация • 7,9% (33/416) – внутримозговое кровоизлияние • средний возраст 69,3±16,2 года • мужчины – 64,2% • получали антикоагулянты в лечебной дозе – 34,9% • в регрессионном анализе антикоагулянтная терапия в лечебной дозе ассоциировалось с повышенным риском развития ВМК (OR 5,26, 95% ДИ 2,33-12,24, p<0,001) • наличие ВМК увеличивало риск неблагоприятного исхода (OR 2,6, 95% ДИ 1,2-5,9) Melmed K. et al. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020

21. Антикоагулянты пациентам группы риска по тяжелому и осложненному течению COVID-19 на догоспитальном этапе: взвешиваем пользу и риски! • рандомизированное клиническое исследование, ривароксабан 10 мг/сут против плацебо в течение 21 дня • амбулаторные пациенты со среднетяжелым течением COVID-19, но имеющие факторы риска осложненного и тяжелого течения инфекции (возраст, вес, коморбидность и т.д.) • длительность наблюдения пациентов – 35 дней • прогрессия заболевания у 20,7% (46/222) в группе ривароксабана против 19,8% (44/222) в группе плацебо (р=0,78) • назначение ривароксабана амбулаторно НЕ ОКАЗЫВАЕТ влияния на прогрессию заболевания у пациентов с COVID-19, являющихся группой риска по тяжелому и осложненному течению инфекции Ananworanich J. et al. Clin Infect Dis 2021 Sep 15

22. Аспирин и апиксабан не влияют на композитный исход у амбулаторных пациентов с COVID-19! Connors J. et al. JAMA 2021

23. COVID-19 ассоциированный церебральный венозный тромбоз: систематический обзор • 9 исследований, 14 пациентов с COVID-19 ассоциированным церебральным венозным тромбозом (ЦВТ) • медиана возраста 43 года (квартили – 36-58 лет) • отягощенный медицинский анамнез – 60% • медиана времени от начала симптомов COVID-19 до ЦВТ – 7 дней (квартили 6-14 дней) • наиболее частая локализация ЦВТ - поперечный (75,0%) и сигмовидный (50,0%) синусы; у 33,3% - вовлечение глубоких церебральных вен • у 75% пациентов – повышение Д-димеров, у 50,0% - СРБ • большинство пациентов получили антикоагулянтную терапию (91,7%) • летальность – 45,5% Tu T. et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2020; 29:105379

24. СOVID-19 и ментальные нарушения

25. Комплекс предрасполагающих факторов и механизмов, способствующих развитию нейрокогнитивного дефицита после перенесенной коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 непосредственно вызывает длительный нейрокогнитивный дефицит у переболевших COVID- 19 вследствие вовлечения многих органов и систем Baker A. et al. British Journal of Anaesthesia 2021; 126:44

26. Распространенность когнитивных нарушений после перенесенной коронавирусной инфекции • ретроспективное когортное исследование • 740 пациентов без предшествующего нарушения когнитивных функций • медиана возраста 49 (38-59) лет, 63% женщины • среднее время после диагноза COVID-19 – 7,6 месяцев • у пациентов после COVID-19, в том числе амбулаторных, сохраняются длительные нейрокогнитивные нарушения, особенно нарушения скорости обработки информации (18%), исполнительной деятельности (16%), фонематичекой (15%) и категориальной (20%) беглости, запоминания (24%) и воспроизведения (23%) информации (у пациентов, которые нуждались в госпитализации, чаще, чем у амбулаторных) Becker J. et al. Jama Network Open 2021; 4:e2130645

27. • систематический обзор и мета-анализ 81 исследования • распространенность слабости через 12 недель и более после перенесенной COVID-19 – 32% (95% ДИ 27-37%), когнитивных нарушений – 22% (95% ДИ 17%-28%) Распространенность слабости Распространенность слабости ( (fatigue) fatigue)и когнитивных и когнитивных нарушений после нарушений после COVID результаты систематического результаты систематического обзора и мета обзора и мета- -анализа COVID- -19 19: : анализа

28. Делирий встречается у 1/3 – 2/3 пациентов с COVID-19 (чем тяжелее состояние, тем чаще) и предрасполагает в последующем к деменции • систематический обзор и мета-анализ • 23 исследования, 3562 пациента, развивших делирий, и 6987 пациентов группы контроля • обнаружена статистически значимая взаимосвязь между перенесенным делирием и долгосрочным снижением когнитивных функций: деменция развивается в 2,3 раза чаще после перенесенного делирия Goldberg T. et al. JAMA Neurology 2020; 77:1

29. Перенесенный делирий и риск последующего развития деменции • ретроспективное когортное исследование • 309 пациентов без предшествующего нарушения когнитивных функций • средний возраст 78 лет, 60% женщины • распространенность делирия 21% • после медианы наблюдения в течение 24 месяцев у 32% пациентов, перенесших делирий, выявлена деменция, vs 16% пациентов без делирия (р=0,003) • при учете возможных вмешивающихся факторов делирий в анамнезе независимо ассоциировался с развитием деменции(HR 1,94, 95% ДИ 1,10-3,44) • у 1 из 3 пациентов пожилого возраста, перенесших делирий во время госпитализации, в отдаленном периоде развивается деменция Garcez F. et al. Age Ageing 2019; 48:845

30. Медикаментозное лечение делирия при COVID-19: рекомендации Королевского колледжа психиатров (Великобритания) (3) Путь введения Диапазон дозы (мг) Кратность дозирования в течение суток Рекомендуемая максимальная суточная доза Лекарственное средство Лоразепам Перорально / внутримышечно / внутривенно 0,5-1 От 1 до 4 раз в день 2 мг Галоперидол Перорально / внутримышечно / подкожно (доступна жидкая форма) 0,5-2 От 1 раза в день до 6-12 раз (каждые 2-4 часа) 5 мг Рисперидон Перорально (доступна жидкая форма) 0,25-0,5 От 1 до 2 раз в день 2 мг Оланзапин Перорально / внутримышечно (доступна жидкая форма) 2,5-5,0 От 1 до 2 раз в день 10 мг Кветиапин Перорально (доступна жидкая форма) 12,5-50 От 1 до 2 раз в день 100 мг Если нет улучшения состояния пациента в течение 4 дней – следует: 1. пересмотреть первоначальный диагноз делирия (исключаем другие органические поражения нервной системы!!!) 2. продолжать лечить сопутствующих заболеваний (в том числе обследование и лечение инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи) 3. контролировать факторы, способствующие поддержанию делирия (дегидратация, констипация, болевой синдром, побочные эффекты лекарственных средств и т.д.) + + иммуномодулирующая терапия? иммуномодулирующая терапия? Delirium management advice for patients with confirmed or suspected COVID-19 in the acute trust setting Available at: https://www.rcpsych.ac.uk/docs/default-source/members/faculties/old-age/covid-19-delirium-management-guidance.pdf?sfvrsn=2d5c6e63_4

31. Цитиколин • действующее вещество - цитидин-5-дифосфохолин (ЦДФ-холин) - природное соединение • предшественник фосфатидилхолина – структурного фосфолипида клеточной мембраны • биодоступность при приеме внутрь близка к 100% • метаболизируется в печени и кишечнике с образованием холина и цитидина • в значительной степени распределяется в структурах головного мозга с быстрым внедрением фракции холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина – в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты • участвует в репарации и поддержании целостности клеточных и митохондриальных мембран, образуя часть фракции структурных фосфолипидов • показания: ✓острый и восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта ✓черепно-мозговая травма, острый период и последствия травмы ✓когнитивные нарушения, связанные с инсультом и черепно-мозговой травмой, а также при других неврологических и психиатрических заболеваниях Jasielski P. et al. Nutrients 2020; 12:3113

32. Роль цитиколина при неврологических заболеваниях • систематический обзор 47 исследований • результаты – цитиколин обладает доказанной эффективностью для: • уменьшения неврологического дефицита после инсульта • предотвращения прогрессии деменции • улучшения когнитивных функций у здоровых индивидуумов • на животных моделях повреждения нервов и нейропатии цитиколин стимулировал их регенерацию и уменьшал выраженность боли Jasielski P. et al. Nutrients 2020; 12:3113

33. Роль цитиколина при ОНМК • 4191 пациент с ишемическим инсультом • пероральный цитиколин (500-4000 мг/сут) был назначен: • в течение первых 24 ч после начала инсульта 3736 пациентам (ранняя группа) • позже 24 ч после начала инсульта 455 пациентам (поздняя группа) по меньше мере в течение 6 недель • для оценки эффективности лечения использовался краткий вариант шкалы NIHSS, индекс Бартела, модифицированная шкала исходов Рэнкина • после 6 недель терапии наблюдалось улучшение по всем используемым шкалам (p < 0,05) • дальнейшее улучшение неврологического статуса отмечено у 125 пациентов, продолжавших терапию более 12 недель (в сравнении с пациентами, которые ее закончили на 6-ой неделе) • улучшения были более значительными при использовании более высоких доз препарата (≥ 2000 мг/сут) (p < 0,001) • к моменту окончания лечения индекс Бартела не показал различий между ранней и поздней группой назначения препарата Cho H.-J. & Kim Y. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009; 31:171

34. Роль цитиколина при ОНМК • мета-анализ 10 рандомизированных клинических исследований • цель: оценить, улучшает ли раннее начало терапии цитиколином (в первые 14 дней) исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом Результат: назначение цитиколина статистически значимо ассоциировано с улучшением неврологических исходов после ОНМК

35. Роль цитиколина в патогенезе развития COVID-19 и его нейрокогнитивных осложнений

36. Возможные схемы применения цитиколина при ОНМК и последствиях COVID-19 Показания Дозировка, кратность приема Путь введения По 1000 мг 2 раза в сутки (3 и более дней) Инъекции (1000 мг в 4 мл) в/в, в/м ОСТРЫЙ ПЕРИОД ИНСУЛЬТА По 500 мг 2 раза в сутки (при отсутствии нарушений глотания) Таблетки 500 мг, перорально 500 мг - 1000 мг 1 раз в сутки ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД / НЕЙРОКОГНИТИВНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРЕНЕСЕННОЙ COVID-19 ИНФЕКЦИИ Таблетки 500 мг, перорально 12 недель – минимальный курс, может назначаться более длительными курсами Доза препарата и длительность лечения зависят от тяжести поражения мозга и устанавливаются врачом индивидуально

37. С Селективные елективныеингибиторы COVID COVID- -19 19. Или не повторяем ли мы путь гидроксихлорохина? . Или не повторяем ли мы путь гидроксихлорохина? ингибиторыобратного обратногозахвата захватасеротонина серотонинаи и

38. СИОЗС как средства, модулирующие течение COVID-19 инфекции

39. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ассоциированы со снижением риска смерти при COVID-19 • ретроспективное когортное исследование • 3401 пациент с COVID-19, получавший СИОЗС (59,8% женщины, средний возраст 63,8±18,1 лет): • 470 – только флуоксетин • 481 – флуоксетин или флувоксамин • 2898 – другие СИОЗС • 6802 пациента группы контроля, подобранных по схожим характеристикам для экспериментальной группы • риск смерти статистически значимо снижался у пациентов, получавших: • флуоксетин (9,8% vs 13,3%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,54-0,97) • флуоксетин или флувоксамин (10,0% vs 13,3%, ОР 0,74, 95% ДИ 0,55-0,99) • не обнаружено статистически значимого влияния приема любого другого СИОЗС, помимо флуоксетина или флувоксамина, на риск неблагоприятного исхода (15,4% vs 17,0%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,84-1,0) Oskotsky T. et al. JAMA Network Open 2021; 4:e2133090

40. Почему именно флувоксамин может быть наиболее полезным при ведении пациентов с COVID-19? • селективный ингибитор обратного захвата серотонина на пресинаптической мембране нейронов • по сравнению с другими СИОЗС флувоксамин: ✓менее активен в отношении модуляции метаболизма серотонина ✓практически не обладает сродством к другим рецепторам в ЦНС (мускариновым холинергическим, гистаминовым и т.д.) ✓характеризуется наиболее выраженным сродством к сигма-1-рецепторам (S1R) ✓является функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы Grieb P. & Rejdak K. Folia Neuropathol2021; 59:113

41. Потенциальные механизмы действия флувоксамина при COVID-19 Sukhatme V. et al. Frontiers in Pharmacology 2021; 12:652688 1. Активирует сигма-1-рецепторы, уменьшая IRE-1-опосредованное воспаление Уменьшает захват серотонина тромбоцитами Снижает высвобождение гистамина тучными клетками Ингибирует высвобождение вируса из лизосом Нарушает связывание с лизосомальными мембранами и оказывает противовоспалительное действие, ингибируя кислую сфингомиелиназу Ингибирует деградацию мелатонина, повышая его ночной уровень в плазме в 2-3 раза (за счет блокады СYP1A2 и CYP2C19) 2. 3. 4. 5. 6.

42. Активация сигма-1-рецепторов может играть защитную роль в модуляции системного воспаления при COVID-19 инфекции • сигма-1-рецептор (S1R) - трансмембранный шаперонный белок, расположенный на мембранах митохондрий • S1R локализованы в различных отделах мозга, а также обнаружены в сердце, легких, печени и т.д. • ключевые роли: • нейропротекция (мутации белка могут сопровождаться развитием нейродегенеративных заболеваний) • регуляция синтеза провоспалительных цитокинов через рецептор IRE1 (инозитол-зависимый фермент 1а) • флувоксамин путем взаимодействия с рецепторами S1R: • уменьшал выраженность сепсиса и септического шока в моделях на мышах • оказывал противовоспалительное действие и ограничивал повреждение на моделях клеточной культуры человека • предполагается, что большинство эффектов при активации S1R флувоксамином реализуется через увеличение синтеза гемоксигеназы-1 (HO-1) активность, но и является агонистом сигма-1- рецепторов, задействованных в системном воспалении Флувоксамин, в отличие от других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, не только модулирует его Rosen D. et al. Sci Transl Med 2019; 11: eaau5266 ColantuoniA. et al. Front Physiol 2020; 11: 747 Liu D. et al. Med Drug Discov 2020; 8:100057

43. Флувоксамин является функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы • кислая сфингомиелиназа (ASM) – фермент, катализирующий гидролиз сфингомиелина до церамида и фосфатидилхолина • активация SARS-CoV-2 кислой сфингомиелиназы – формирование обогащенных церамидом мембранных доменов с кластеризацией рецепторов АПФ-2 (упрощает инфицирование клеток коронавирусом) и запуском синтеза провоспалительных цитокинов • ингибирование кислой сфингомиелиназы СИОЗС предотвращает инфицирование SARS-CoV-2 клеток культуры Vero E6 в работах in vitro, а последующее восстановление церамидов усиливает чувствительность к инфекции • уровень церамидов в плазме крови коррелирует с тяжестью заболевания и воспалительными маркерами при COVID-19 • в ретроспективном обсервационом исследовании назначение ингибиторов кислой сфингомиелиназы у пациентов с COVID-19 ассоциировалось с уменьшением риска интубации или неблагоприятного исхода KornhuberJ. et al. Mol Psychiatry 2021 Hoertel N. et al. Clin Pharmacol Ther 2021

44. Флувоксамин способствует аккумуляции SARS-CoV-2 в ранних эндосомах, нарушая его высвобождение из уже пораженных клеток и уменьшая инфицирование других клеток организма Glebov O. Frontiers in Pharmacology 2021; 12:787261

45. Множественные механизмы действия флувоксамина позволяют влиять на все ключевые звенья патогенеза и все стадии развития инфекции COVID-19 Woo S. et al. The American Journal of the Medical Sciences 2021 Marcec R. & Likic R. Croat Med J 2021; 62:95 Hashimoto Y. et al. Molecular Psychiatry 2022

46. Проспективное когортное исследование раннего назначения флувоксамина амбулаторным пациентам с COVID-19 • 65 пациентов, получавших флувоксамин (50 мг каждые 12 ч внутрь) против 48 пациентов группы контроля • решение о применении флувоксамина принималось пациентами • частота госпитализаций в группе флувоксамина 0% (0/65) против 12,5% (6 из 48) в группе контроля • резидуальные симптомы к 14 дню болезни определялись только у 60% пациентов группы контроля и ни у одного пациента, получавшего флувоксамин Seftel D. & Boulware D. Open Forum Infectious Diseases 2021

47. Флувоксамин у амбулаторных пациентов с COVID-19: двойное слепое РКИ • двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, США • амбулаторные пациенты с нетяжелым течением подтвержденной COVID-19 инфекции, сатурацией кислорода не ниже 92%, болеющие не более 7 дней • флувоксамин 100 мг каждые 8 ч внутрь (n = 80) vs плацебо (n=72) • первичный исход – клиническое ухудшение в течение 15 дней после рандомизации (диспноэ или госпитализация вследствие прогрессирования дыхательной недостаточности, сатурация ниже 92% или потребность во вспомогательной респираторной поддержке): • 0/80 пациентов в группе флувоксамина vs 6/72 пациентов в группе плацебо (абсолютная разница 8,7%, 95% ДИ 1,8-16,4%, р = 0,009) • нежелательные эффекты: 1 серьезный и 11 других в группе флувоксамина против 6 серьезных и 11 других в группе плацебо • вывод: • флувоксамин по сравнению с плацебо обладает тенденцией уменьшать риски прогрессирования COVID-19 • статистически значимый результат не достигнут из-за недостаточной мощности исследования и ограниченной длительности наблюдения за пациентами

48. • плацебо-контролируемое рандомизированное исследование на адаптивной платформе • амбулаторные пациенты высокого риска с подтвержденной COVID-19 инфекцией из 11 клинических центров Бразилии • рандомизация 1:1 флувоксамин 100 мг каждые 12 ч внутрь 10 дней (n=741) против плацебо (n=756) • первичная точка – необходимость в госпитализации в отделения неотложной терапии / стационары третьего уровня в течение 28 дней после рандомизации • пациенты с COVID-19, получавшие флувоксамин, реже нуждались в госпитализации (11% vs 16%, относительный риск 0,68, 95% ДИ 0,52-0,88) • в подгрупповом анализе только пациентов с высокой комплаентностью к назначенному лечению эффект был еще более выражен (ОР 0,34, 95% ДИ 0,21-0,54)

49. Флувоксамин у реанимационных у реанимационныхпациентов с COVID-19? • открытое проспективное когортное исследование с подобранной по схожим характеристикам группой контроля • 51 пациент ОРИТ с COVID-19, получивший флувоксамин 100 мг каждые 8 ч внутрь в течение 15 дней • не обнаружено существенных различий в длительности ИВЛ, длительности госпитализации в ОРИТ и общей длительности госпитализации • летальность в группе флувоксамина была статистически значимо ниже (58,8% vs 76,5%, HR 0,58, 95% ДИ 0,36-0,94, р = 0,027) • не обнаружено каких-либо серьезных побочных эффектов при применении флувоксамина у пациентов с COVID-19 Calusic M. et al. British Journal of Clinical Pharmacology 2021